Personalisierter Neoantigen-Impfstoff in Kombination mit Durvalumab (MEDI4736) bei kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter kleinzelliger Lungenkrebs im ausgedehnten Stadium (ES-SCLC)
• Wird als geeignet angesehen, ein platinbasiertes Chemotherapieschema mit Durvalumab als Erstlinienbehandlung für ES-SCLC zu erhalten.
• Messbare Erkrankung, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) als ≥ 10 mm mit CT-Scan, als ≥ 20 mm mit Thorax-Röntgen oder ≥ 10 mm mit Messzirkeln mit klinischer Untersuchung genau gemessen werden können.
• Mindestens eine Läsion muss zum Zeitpunkt der Einschreibung biopsiert werden können. Die für die Biopsie verwendete Stelle kann nicht als Zielläsion für die Wirksamkeitsmessung verwendet werden.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
• Körpergewicht > 30 kg.

• Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 K/cumm
  • Thrombozytenzahl ≥ 75 K/cumm
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x IULN sein
  • Gemessene Kreatinin-Clearance > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance
• Angemessene Herzfunktion definiert als QTcF < 470 ms im 12-Kanal-EKG.
• Die Grundlinien-Pulsoximetrie muss bei Raumluft > 92 % betragen.

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
  • Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine durch Chemotherapie induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie):
• Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen. Dies beinhaltet die Zustimmung zur Sequenzierung von Tumoren/normalen Exomen und zum dbGaP-basierten Datenaustausch.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor (einschließlich Durvalumab).

• Eine Vorgeschichte anderer primärer Malignität, außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Erhält derzeit keine anderen Ermittlungsagenten.
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
• Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie mit Durvalumab, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.

• Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE-Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

  • Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem PI von Fall zu Fall beurteilt.
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem PI eingeschlossen werden.
• Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom PI definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
• Jede bekannte Vorgeschichte von Hirnmetastasen. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen müssen von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Durvalumab oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
• Bekannte Allergie oder Vorgeschichte schwerwiegender Nebenwirkungen auf Impfstoffe wie Anaphylaxie, Nesselsucht oder Atembeschwerden.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • unkontrollierte laufende oder aktive Infektion
  • eine Vorgeschichte von Myokarditis oder kongestiver Herzinsuffizienz (wie von der New York Heart Association Functional Classification III oder IV definiert)
  • Myokardinfarkt 6 Monate vor Studieneintritt
  • unkontrollierter Bluthochdruck
  • instabile Angina pectoris
  • schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD/Pneumonitis in der Anamnese, die eine Behandlung mit systemischen Steroiden erfordert
  • schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall
  • psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. CT-Scan-Prämedikation)
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Studienmedikament erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Vorgeschichte einer synkopalen oder vasovagalen Episode, wie anhand der Krankenakte und der Vorgeschichte in den 12 Monaten vor der Einschreibung festgestellt
• Weniger als 2 akzeptable potenzielle Injektionsstellen für die IM-Injektion und Elektroporation unter Berücksichtigung des linken und rechten medialen Deltamuskels und der anterolateralen Quadrizepsmuskulatur. Eine Injektions- und Elektroporationsstelle ist nicht akzeptabel, wenn die Muskelmasse nicht ausreicht, um eine Injektionstiefe von mindestens 19 mm /0,75 Zoll oder eine Hautklemmdickenmessung von > 50 mm zu unterstützen, wie mit dem mitgelieferten Messschieber beurteilt). Geeignete Injektionsstellen müssen außerdem einen intakten Lymphabfluss aufweisen und frei von Tätowierungen, hypertrophen Hautflecken, Keloiden oder anderen Hauterkrankungen sein, die das Verabreichungsverfahren oder die anschließende Beurteilung der lokalen Reaktogenität beeinträchtigen könnten. Hinweis: Um eine ausreichende Muskelmasse für die Verabreichungen bei Teilnehmern mit einem Gewicht <65 kg zu gewährleisten, sind potenziell in Frage kommende Verabreichungsstellen auf die Außenseite des Oberschenkels (linker oder rechter Vastus lateralis-Muskel) beschränkt. Der linke und der rechte mediale Deltamuskel sind für diese Teilnehmer keine geeigneten Verabreichungsstellen.
• Ist eine Person, bei der die Fähigkeit, mögliche lokale Reaktionen an >2 in Frage kommenden Injektionsstellen (linker und rechter medialer Deltamuskel oder linker und rechter Vastus lateralis-Muskel) zu beobachten, nach Meinung des Prüfarztes aufgrund einer körperlichen Verfassung unzumutbar verdeckt ist.
• Hat ein Metallimplantat oder ein implantierbares Gerät im Bereich der Elektroporations-Injektionsstelle an > 2 der in Frage kommenden Injektionsstellen.
• Kontraindikation für intramuskuläre Injektionen und/oder Blutabnahmen.
• Jede chronische oder aktive neurologische Störung, einschließlich Krampfanfälle und Epilepsie, mit Ausnahme eines einzelnen Fieberkrampfs als Kind.
• Aktuelle Verwendung eines nicht abnehmbaren elektronischen Stimulationsgeräts, wie z. B. Herzschrittmacher, automatischer implantierbarer Herzdefibrillator, Nervenstimulatoren oder Tiefenhirnstimulatoren.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoider Arthritis, Hypophysitis, Uveitis etc.]. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. nach Hashimoto-Syndrom) stabil auf Hormonersatz
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Geschichte der primären aktiven Immunschwäche.
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.