Vacuna de neoantígeno personalizada en combinación con durvalumab (MEDI4736) en el cáncer de pulmón microcítico en estadio extenso

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso confirmado histológica o citológicamente (ES-SCLC)
• Considerado adecuado para recibir un régimen de quimioterapia basado en platino con durvalumab como tratamiento de primera línea para ES-SCLC.
• Enfermedad medible definida como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 10 mm con tomografía computarizada, como ≥ 20 mm por radiografía de tórax, o ≥ 10 mm con calibradores por examen clínico.
• Al menos una lesión debe poder ser biopsiada en el momento de la inscripción. El sitio utilizado para la biopsia no puede utilizarse como lesión diana para la medición de la eficacia.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤ 1
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Peso corporal > 30 kg.

• Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 K/cumm
  • Recuento de plaquetas ≥ 75 K/cumm
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (IULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x IULN
  • Depuración de creatinina medida > 40 ml/min o depuración de creatinina calculada > 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina
• Función cardíaca adecuada definida como QTcF < 470 ms en ECG de 12 derivaciones.
• La oximetría de pulso inicial debe ser > 92 % con aire ambiente.

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres ≥ 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía):
• Los pacientes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben estar dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde). Esto incluye el consentimiento para la secuenciación del exoma tumoral/normal y el intercambio de datos basados ​​en dbGaP.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1 (incluido durvalumab).

• Antecedentes de otras neoplasias malignas primarias excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Actualmente recibe otros agentes en investigación.
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico anterior de durvalumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.

• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE grado ≥ 2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

  • Los pacientes con neuropatía de grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el PI.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el IP.
• Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Procedimiento de cirugía mayor (como lo define el PI) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: la cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
• Historia del trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
• Cualquier historial conocido de metástasis cerebrales. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a durvalumab u otros agentes utilizados en el estudio.
• Alergia conocida o antecedentes de reacciones adversas graves a las vacunas, como anafilaxia, urticaria o dificultad respiratoria.

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • infección en curso o activa no controlada
  • antecedentes de miocarditis o insuficiencia cardíaca congestiva (como se define en la clasificación funcional III o IV de la New York Heart Association)
  • infarto de miocardio 6 meses antes del ingreso al estudio
  • hipertensión no controlada
  • angina de pecho inestable
  • arritmia cardíaca grave no controlada
  • enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o antecedentes de EPI/neumonitis que requieran tratamiento con esteroides sistémicos
  • afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea
  • enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. premedicación de tomografía computarizada)
• Recepción de la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el fármaco del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Historial de episodio sincopal o vasovagal según lo determinado por el registro médico y el historial en el período de 12 meses anterior a la inscripción
• Menos de 2 sitios de inyección potenciales aceptables para inyección IM y electroporación considerando los músculos deltoides medial izquierdo y derecho y cuádriceps anterolateral. Un sitio para la inyección y la electroporación no es aceptable si hay una masa muscular inadecuada para soportar una profundidad de inyección de al menos 19 mm/0,75 pulgadas o una medición del grosor de la piel de >50 mm según se evaluó con el calibrador proporcionado. Los sitios de inyección elegibles también deben tener un drenaje linfoide intacto y estar libres de tatuajes, parches cutáneos hipertróficos, queloides u otras afecciones de la piel que puedan interferir con el procedimiento de administración o la evaluación posterior de la reactogenicidad local. Nota: Con el fin de garantizar una masa muscular adecuada para las administraciones de participantes con un peso <65 kg, los sitios de administración potencialmente elegibles se limitan a la parte externa de la parte superior del muslo (músculo vasto lateral izquierdo o derecho). El deltoides medio izquierdo y derecho no son sitios de administración elegibles para esos participantes.
• Es un individuo en quien la capacidad de observar posibles reacciones locales en >2 sitios de inyección elegibles (músculos deltoides medial izquierdo y derecho o vasto lateral izquierdo y derecho) está, en opinión del investigador, inaceptablemente oscurecida debido a una condición física.
• Tiene un implante de metal o dispositivo implantable dentro del área del sitio de inyección de electroporación en >2 de los sitios de inyección elegibles.
• Contraindicación para inyecciones intramusculares y/o extracciones de sangre.
• Cualquier trastorno neurológico crónico o activo, incluidas las convulsiones y la epilepsia, excepto una única convulsión febril en la infancia.
• Uso actual de cualquier dispositivo de estimulación electrónica no extraíble, como marcapasos a demanda cardíaca, desfibrilador cardíaco implantable automático, estimuladores nerviosos o estimuladores cerebrales profundos.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [a excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.