Henkilökohtainen neoantigeenirokote yhdistelmänä durvalumabin (MEDI4736) kanssa laaja-asteisessa pienisoluisessa keuhkosyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu laajavaiheinen pienisoluinen keuhkosyöpä (ES-SCLC)
• Katsotaan sopivaksi platinapohjaiseen kemoterapiaan durvalumabin kanssa ES-SCLC:n ensimmäisen linjan hoitona.
• Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään leesioksi, jotka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdestä ulottuvuudesta (pisin tallennettava halkaisija) ≥ 10 mm TT-skannauksella, ≥ 20 mm rintakehän röntgenkuvauksella tai ≥ 10 mm paksuilla kliinisellä tutkimuksella.
• Vähintään yhdestä vauriosta on voitava ottaa biopsia ilmoittautumisen yhteydessä. Biopsiaan käytettyä kohtaa ei voida käyttää kohdeleesiona tehokkuuden mittauksessa.
• Vähintään 18-vuotias.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1
• Elinajanodote vähintään 12 viikkoa.
• ruumiinpaino > 30 kg.

• Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,0 K/cumm
  • Verihiutalemäärä ≥ 75 K/cumm
  • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (IULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x IULN
  • Mitattu kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min tai laskettu kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi
• Riittävä sydämen toiminta määritellään QTcF:ksi < 470 ms 12-kytkentäisessä EKG:ssä.
• Lähtötilan pulssioksimetrian on oltava > 92 % huoneilmasta.

• Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

  • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
  • ≥ 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorreaa 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet viimeisten kuukautisten jälkeen > 1 vuosi sitten, heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi kuukautiset > 1 vuosi sitten, tai niille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto, molempien salpingektomia tai kohdunpoisto):
• Lisääntymiskykyisten mies- ja naispotilaiden on oltava valmiita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabiannoksen jälkeen
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (tai laillisesti valtuutetun edustajan asiakirja, jos sellainen on). Tämä sisältää suostumuksen kasvaimen/normaalin eksomin sekvensointiin ja dbGaP-pohjaiseen tietojen jakamiseen.

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi hoito PD-1- tai PD-L1-estäjillä (mukaan lukien durvalumabi).

• Anamneesi muita primaarisia pahanlaatuisia kasvaimia lukuun ottamatta:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
• Vastaanottaa tällä hetkellä muita tutkittavia tekijöitä.
• Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnoiva (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
• Aikaisempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä durvalumabitutkimuksessa hoitohaaraan katsomatta.

• Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus NCI CTCAE luokka ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja.

  • Potilaat, joilla on asteen ≥ 2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti PI:n kuulemisen jälkeen.
  • Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta, jonka ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta kuultuaan proteaasinestäjän kanssa.
• Sädehoito yli 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Suuri kirurginen toimenpide (PI:n määrittelemä) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Huomautus: eristettyjen leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
• Allogeenisen elinsiirron historia.
• Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia.
• Mikä tahansa tunnettu aivojen etäpesäkkeiden historia. Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja, on suljettava pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin durvalumabi tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Tunnettu allergia tai aiemmin esiintynyt vakavia haittavaikutuksia rokotteille, kuten anafylaksia, nokkosihottuma tai hengitysvaikeudet.

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • hallitsematon jatkuva tai aktiivinen infektio
  • anamneesissa sydänlihastulehdus tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen III tai IV määritelmän mukaan)
  • sydäninfarkti 6 kuukautta ennen tutkimukseen tuloa
  • hallitsematon verenpaine
  • epästabiili angina pectoris
  • vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö
  • interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) tai aiempi ILD/keuhkotulehdus, joka vaatii hoitoa systeemisillä steroideilla
  • vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli
  • psykiatriset sairaudet tai sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista, lisäävät merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai heikentävät potilaan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio)
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT esilääkitys)
• Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Huomautus: jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta tutkimuslääkettä saaessaan ja enintään 30 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• Synkopaalisen tai vasovagaalisen episodin historia potilastiedot ja historian perusteella 12 kuukauden ajalta ennen ilmoittautumista
• Alle 2 hyväksyttävää potentiaalista pistoskohtaa IM-injektiolle ja elektroporaatiolle ottaen huomioon vasen ja oikea mediaalinen hartialihas ja anterolateraaliset nelipäiset lihakset. Injektiokohtaa ja elektroporaatiota ei voida hyväksyä, jos lihasmassa ei ole riittävä tukemaan vähintään 19 mm:n /0,75 tuuman injektiosyvyyttä tai >50 mm:n ihon puristuspaksuuden mittausta mukana toimitetulla paksulla. Soveltuvissa injektiokohdissa on myös oltava ehjä imusolmuke, eikä niissä saa olla tatuointeja, hypertrofisia iholaastareita, keloideja tai muita ihosairauksia, jotka voisivat häiritä antomenettelyä tai myöhempää paikallisen reaktogeenisuuden arviointia. Huomautus: Riittävän lihasmassan varmistamiseksi alle 65 kg painaville osallistujille annettavat antopaikat rajoittuvat reiden ulompaan osaan (vasen tai oikea vastus lateralis lihas). Vasen ja oikea mediaalinen hartialihas eivät ole kelvollisia hoitopaikkoja näille osallistujille.
• Onko henkilö, jonka kyky havaita mahdollisia paikallisia reaktioita > 2 sopivassa pistoskohdassa (vasen ja oikea mediaalinen hartialihas tai vasen ja oikea vastus lateralis lihakset) on tutkijan mielestä liiallisesti hämärtynyt fyysisen kunnon vuoksi.
• Siinä on metalli-implantti tai implantoitava laite elektroporaatioinjektiokohdan alueella > 2 hyväksytystä pistoskohdasta.
• Lihaksensisäisten injektioiden ja/tai verikokeen vasta-aihe.
• Mikä tahansa krooninen tai aktiivinen neurologinen häiriö, mukaan lukien kohtaukset ja epilepsia, lukuun ottamatta yksittäistä kuumekohtausta lapsena.
• Kaikkien ei-irrotettavien elektronisten stimulaatiolaitteiden, kuten sydämentahdistimien, automaattisten implantoitavien sydämen defibrillaattorien, hermostimulaattorien tai syväaivostimulaattorien, nykyinen käyttö.

• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
  • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen) vakaa hormonikorvaushoidossa
  • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
  • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
• Raskaana oleva ja/tai imettävä. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 14 päivän kuluessa tutkimukseen saapumisesta.
• Primaarinen aktiivinen immuunipuutos historia.
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( HIV-positiiviset 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.