Vaccin néo-antigène personnalisé en association avec le durvalumab (MEDI4736) dans le cancer du poumon à petites cellules au stade étendu

Critère d'intégration:

• Cancer du poumon à petites cellules au stade étendu confirmé histologiquement ou cytologiquement (ES-SCLC)
• Considéré comme approprié pour recevoir un régime de chimiothérapie à base de platine avec du durvalumab comme traitement de 1ère ligne pour l'ES-SCLC.
• Maladie mesurable définie comme des lésions qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie, comme ≥ 20 mm par radiographie pulmonaire ou ≥ 10 mm avec des compas par examen clinique.
• Au moins une lésion doit pouvoir être biopsiée au moment de l'inscription. Le site utilisé pour la biopsie ne peut pas être utilisé comme lésion cible pour la mesure de l'efficacité.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
• Poids corporel > 30 kg.

• Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 K/cumm
  • Numération plaquettaire ≥ 75 K/cumm
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x IULN
  • Clairance de la créatinine mesurée > 40 mL/min ou clairance de la créatinine calculée > 40 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault ou par la collecte d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine
• Fonction cardiaque adéquate définie comme QTcF < 470 ms sur ECG 12 dérivations.
• L'oxymétrie de pouls de base doit être > 92 % à l'air ambiant.

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie) :
• Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant). Cela inclut le consentement pour le séquençage tumoral/exome normal et le partage de données basé sur dbGaP.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1 (dont durvalumab).

• Antécédents d'autres tumeurs malignes primaires à l'exception de :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Reçoit actuellement tout autre agent expérimental.
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
• Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.

• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

  • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le PI.
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le PI.
• Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'IP) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : la chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
• Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
• Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
• Tout antécédent connu de métastases cérébrales. Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au durvalumab ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Allergie connue ou antécédents de réactions indésirables graves aux vaccins telles que l'anaphylaxie, l'urticaire ou des difficultés respiratoires.

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • infection en cours ou active non contrôlée
  • des antécédents de myocardite ou d'insuffisance cardiaque congestive (telle que définie par la classification fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association)
  • infarctus du myocarde 6 mois avant l'entrée à l'étude
  • hypertension non contrôlée
  • angine de poitrine instable
  • arythmie cardiaque grave non contrôlée
  • maladie pulmonaire interstitielle (PI) ou antécédents de PPI/pneumonie nécessitant un traitement avec des stéroïdes systémiques
  • affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée
  • une maladie psychiatrique ou des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par ex. injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par ex. prémédication par tomodensitométrie)
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent le médicament à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Antécédents d'épisode syncopal ou vasovagal tels que déterminés par le dossier médical et les antécédents au cours de la période de 12 mois précédant l'inscription
• Moins de 2 sites d'injection potentiels acceptables pour l'injection IM et l'électroporation en tenant compte des muscles deltoïde médial gauche et droit et du quadriceps antérolatéral. Un site d'injection et d'électroporation n'est pas acceptable s'il y a une masse musculaire insuffisante pour supporter au moins une profondeur d'injection de 19 mm / 0,75 pouce ou une mesure d'épaisseur de pincement de la peau de> 50 mm telle qu'évaluée à l'aide du pied à coulisse fourni). Les sites d'injection éligibles doivent également avoir un drainage lymphoïde intact et être exempts de tatouages, de plaques cutanées hypertrophiques, de chéloïdes ou d'autres affections cutanées susceptibles d'interférer avec la procédure d'administration ou l'évaluation ultérieure de la réactogénicité locale. Remarque : Afin d'assurer une masse musculaire adéquate pour les administrations pour les participants ayant un poids <65 kg, les sites d'administration potentiellement éligibles sont confinés à l'aspect externe de la partie supérieure de la cuisse (muscle vaste latéral gauche ou droit). Les deltoïdes médiaux gauche et droit ne sont pas des sites d'administration éligibles pour ces participants.
• Est un individu chez qui la capacité d'observer d'éventuelles réactions locales au site à plus de 2 sites d'injection éligibles (deltoïde médial gauche et droit ou muscles vastes latéraux gauche et droit) est, de l'avis de l'investigateur, obscurcie de manière inacceptable en raison d'une condition physique.
• Possède un implant métallique ou un dispositif implantable dans la zone du site d'injection d'électroporation à > 2 des sites d'injection éligibles.
• Contre-indication aux injections intramusculaires et/ou aux prises de sang.
• Tout trouble neurologique chronique ou actif, y compris les convulsions et l'épilepsie, à l'exclusion d'une seule convulsion fébrile pendant l'enfance.
• Utilisation actuelle de tout dispositif de stimulation électronique non amovible, tel que les stimulateurs cardiaques à la demande, les défibrillateurs cardiaques implantables automatiques, les stimulateurs nerveux ou les stimulateurs cérébraux profonds.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [par ex. colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Les patients souffrant d'hypothyroïdie (par ex. suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant l'entrée à l'étude.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active.
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.