Személyre szabott neoantigén vakcina durvalumabbal kombinálva (MEDI4736) kiterjedt stádiumú kissejtes tüdőrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt kiterjedt stádiumú kissejtes tüdőrák (ES-SCLC)
• Alkalmasnak tekinthető platina alapú kemoterápiás kezelésre durvalumabbal az ES-SCLC első vonalbeli kezeléseként.
• A mérhető betegség olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb rögzítendő átmérő), mint 10 mm CT-vizsgálattal, ≥ 20 mm mellkasröntgen vagy ≥ 10 mm tolómérővel klinikai vizsgálattal.
• Legalább egy lézióból biopsziát kell tudni venni a beiratkozáskor. A biopsziához használt hely nem használható céllézióként a hatékonyság mérésére.
• Legalább 18 éves.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1
• A várható élettartam legalább 12 hét.
• Testtömeg > 30 kg.

• Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,0 K/cumm
  • Thrombocytaszám ≥ 75 K/cumm
  • A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (IULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben ≤ 5 x IULN
  • Mért kreatinin-clearance > 40 ml/perc vagy számított kreatinin-clearance > 40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlettel vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához
• Megfelelő szívműködés, mint QTcF < 470 ms 12 elvezetéses EKG-n.
• A pulzoximetria alapértékének > 92%-nak kell lennie a szobalevegőn.

• A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

  • Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
  • Az 50 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy hosszabb ideig amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó több mint 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, kétoldali salpingectomia vagy méheltávolítás):
• A reproduktív képességű férfi és nőbetegeknek hajlandónak kell lenniük hatékony fogamzásgátlás alkalmazására a szűréstől az utolsó durvalumab adag beadása után 90 napig
• Képes megérteni és aláírni az IRB által jóváhagyott írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot (vagy a törvényesen meghatalmazott képviselőjét, ha van ilyen). Ez magában foglalja a tumor/normál exome szekvenáláshoz és a dbGaP-alapú adatmegosztáshoz való hozzájárulást.

Kizárási kritériumok:

• Előzetes kezelés PD-1 vagy PD-L1 gátlóval (beleértve a durvalumabot is).

• Egyéb elsődleges rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve:

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynek aktív betegsége nem ismert ≥ 5 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
• Jelenleg bármely más vizsgáló ügynököt kap.
• Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszakában.
• Előzetes randomizáció vagy kezelés egy korábbi durvalumab klinikai vizsgálatban, függetlenül a kezelési ág kijelölésétől.

• Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE fokozat ≥ 2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket.

  • A ≥ 2. fokozatú neuropathiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a PI-vel folytatott konzultációt követően.
  • Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbítsák a durvalumab-kezelést, csak a PI-vel folytatott konzultációt követően vehetők fel.
• Sugárterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ára vagy széles sugárzónára a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a PI által meghatározottak szerint) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.
• Allogén szervátültetés története.
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében.
• Bármely ismert agyi metasztázis anamnézisében. Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk és azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• A durvalumabhoz vagy más, a vizsgálatban használt szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• Ismert allergia vagy súlyos mellékhatások, például anafilaxia, csalánkiütés vagy légzési nehézség.

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • kontrollálatlan folyamatban lévő vagy aktív fertőzés
  • szívizomgyulladás vagy pangásos szívelégtelenség anamnézisében (a New York Heart Association III. vagy IV. funkcionális osztályozása szerint)
  • szívinfarktus 6 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt
  • ellenőrizetlen magas vérnyomás
  • instabil angina pectoris
  • súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar
  • intersticiális tüdőbetegség (ILD) vagy az anamnézisben szereplő ILD/pneumonitis, amely szisztémás szteroid kezelést igényel
  • súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotok, amelyek hasmenéssel járnak
  • pszichiátriai betegségek vagy olyan szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növelik a mellékhatások kockázatát, vagy veszélyeztetik a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.

• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT vizsgálat előmedikáció)
• Élő, legyengített vakcina beérkezése a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: a beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg a vizsgálati gyógyszert kapják, és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig.
• Syncopal vagy vasovagal epizód anamnézisében az orvosi feljegyzés és a felvételt megelőző 12 hónapos kórtörténet alapján
• Kevesebb, mint 2 elfogadható beadási hely az IM injekcióhoz és az elektroporációhoz, figyelembe véve a bal és jobb mediális deltoidot és az anterolaterális négyfejű izmokat. Az injekció beadásának és elektroporációjának helye nem fogadható el, ha az izomtömeg nem megfelelő a legalább 19 mm-es befecskendezési mélység vagy a >50 mm-es bőrcsípés vastagságának mérésére a mellékelt tolómérővel mérve. A megfelelő injekciós helyeknek sértetlen limfoid elvezetéssel kell rendelkezniük, és mentesnek kell lenniük tetoválásoktól, hipertrófiás bőrfoltoktól, keloidoktól vagy egyéb olyan bőrbetegségektől, amelyek megzavarhatják a beadási eljárást vagy a helyi reaktogenitás későbbi értékelését. Megjegyzés: Annak érdekében, hogy a 65 kg-nál kisebb súlyú résztvevők beadásához megfelelő izomtömeget biztosítsunk, a potenciálisan megfelelő beadási helyek a felső comb külső oldalára korlátozódnak (bal vagy jobb vastus lateralis izom). A bal és a jobb oldali medialis deltoid nem megfelelő adminisztrációs hely ezeknek a résztvevőknek.
• Olyan személy, akinél a lehetséges helyi reakciók megfigyelésének képessége több mint 2 alkalmas injekciós helyen (bal és jobb medialis deltoid vagy bal és jobb oldalsó oldalizmok) a vizsgáló véleménye szerint fizikai állapota miatt elfogadhatatlanul homályos.
• Fém implantátummal vagy beültethető eszközzel rendelkezik az elektroporációs injekció beadásának területén, a megfelelő injekciós helyek közül >2 helyen.
• Intramuszkuláris injekció és/vagy vérvétel ellenjavallata.
• Bármilyen krónikus vagy aktív neurológiai rendellenesség, beleértve a görcsrohamokat és az epilepsziát, kivéve egyetlen gyermekkori lázas rohamot.
• Bármilyen nem eltávolítható elektronikus stimulációs eszköz jelenlegi használata, például szívritmus-szabályozók, automatikus beültethető szívdefibrillátor, idegstimulátorok vagy mélyagyi stimulátorok.

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [pl. colitis vagy Crohn-betegség], divertikulitisz [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosus, szarkoidózis szindróma vagy Wegener-szindróma [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]. A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
  • Pajzsmirigy alulműködésben szenvedő betegek (pl. Hashimoto-szindróma után) stabil a hormonpótlásra
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás kezelést
  • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
• Terhes és/vagy szoptató. A fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálatba való belépéstől számított 14 napon belül.
• Primer aktív immunhiány anamnézisében.
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai kórtörténetet, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B-t (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C-t vagy humán immunhiány vírust ( pozitív HIV 1/2 antitestek). Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.