Vacina Neoantígena Personalizada em Combinação com Durvalumabe (MEDI4736) em Câncer de Pulmão de Pequenas Células em Estágio Extensivo

Critério de inclusão:

• Câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso confirmado histológica ou citologicamente (ES-SCLC)
• Considerado adequado para receber um regime de quimioterapia à base de platina com durvalumabe como tratamento de 1ª linha para ES-SCLC.
• Doença mensurável definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada, como ≥ 20 mm por radiografia de tórax ou ≥ 10 mm com paquímetro por exame clínico.
• Pelo menos uma lesão deve poder ser biopsiada no momento da inscrição. O local utilizado para biópsia não pode ser utilizado como lesão-alvo para medição de eficácia.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Estado de desempenho ECOG ≤ 1
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
• Peso corporal > 30 kg.

• Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 K/cumm
  • Contagem de plaquetas ≥ 75 K/cumm
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (IULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤ 5 x IULN
  • Depuração de creatinina medida > 40 mL/min ou depuração de creatinina calculada > 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina
• Função cardíaca adequada definida como QTcF < 470 ms no ECG de 12 derivações.
• A oximetria de pulso basal deve ser > 92% em ar ambiente.

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres ≥ 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação > 1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia):
• Pacientes masculinos e femininos com potencial reprodutivo devem estar dispostos a empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável). Isso inclui consentimento para sequenciamento de exoma tumoral/normal e compartilhamento de dados baseado em dbGaP.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com um inibidor de PD-1 ou PD-L1 (incluindo durvalumabe).

• Uma história de outra malignidade primária, exceto para:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes investigativos.
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
• Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.

• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE grau ≥ 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

  • Os pacientes com neuropatia de grau ≥ 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o PI.
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o PI.
• Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo.
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo PI) dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Nota: a cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
• Histórico de transplante alogênico de órgãos.
• História de carcinomatose leptomeníngea.
• Qualquer história conhecida de metástases cerebrais. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao durvalumabe ou a outros agentes usados ​​no estudo.
• Alergia conhecida ou história de reação adversa grave a vacinas, como anafilaxia, urticária ou dificuldade respiratória.

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • infecção contínua ou ativa descontrolada
  • história de miocardite ou insuficiência cardíaca congestiva (conforme definido pela classificação funcional III ou IV da New York Heart Association)
  • infarto do miocárdio 6 meses antes da entrada no estudo
  • hipertensão descontrolada
  • angina de peito instável
  • arritmia cardíaca grave não controlada
  • doença pulmonar intersticial (DPI) ou história de DPI/pneumonite que requeira tratamento com esteroides sistêmicos
  • condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia
  • doença psiquiátrica ou situações sociais que limitem a conformidade com os requisitos do estudo, aumentem substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  • Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteroides (p. injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (p. Pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Observação: os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo o medicamento do estudo e até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• História de episódio sincopal ou vasovagal conforme determinado pelo prontuário médico e história no período de 12 meses antes da inscrição
• Menos de 2 locais de injeção potenciais aceitáveis ​​para injeção IM e eletroporação, considerando os músculos deltóide medial esquerdo e direito e quadríceps anterolateral. Um local para injeção e eletroporação não é aceitável se houver massa muscular inadequada para suportar uma profundidade de injeção de pelo menos 19 mm/0,75 pol. Os locais de injeção elegíveis também devem ter drenagem linfóide intacta e estar livres de tatuagens, manchas cutâneas hipertróficas, queloides ou outras condições cutâneas que possam interferir no procedimento de administração ou na avaliação subsequente da reatogenicidade local. Nota: Para garantir massa muscular adequada para administrações para participantes com peso <65 kg, os locais de administração potencialmente elegíveis são confinados ao aspecto externo da parte superior da coxa (músculo vasto lateral esquerdo ou direito). Os deltóides mediais esquerdo e direito não são locais de administração elegíveis para esses participantes.
• É um indivíduo em quem a capacidade de observar possíveis reações locais em > 2 locais de injeção elegíveis (deltoide medial esquerdo e direito ou músculos vasto lateral esquerdo e direito) é, na opinião do investigador, inaceitavelmente obscurecida devido a uma condição física.
• Tem um implante de metal ou dispositivo implantável dentro da área do local de injeção de eletroporação em >2 dos locais de injeção elegíveis.
• Contraindicação para injeções intramusculares e/ou coletas de sangue.
• Qualquer distúrbio neurológico crônico ou ativo, incluindo convulsões e epilepsia, excluindo uma única convulsão febril na infância.
• Uso atual de qualquer dispositivo de estimulação eletrônica não removível, como marcapassos de demanda cardíaca, desfibrilador cardíaco implantável automático, estimuladores nervosos ou estimuladores cerebrais profundos.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [p. colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]. As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Grávida e/ou lactante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 14 dias após a entrada no estudo.
• História de imunodeficiência ativa primária.
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.