Vaccino neoantigenico personalizzato in combinazione con Durvalumab (MEDI4736) nel carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso

Criterio di inclusione:

• Carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso confermato istologicamente o citologicamente (ES-SCLC)
• Considerato idoneo a ricevere un regime chemioterapico a base di platino con durvalumab come trattamento di prima linea per ES-SCLC.
• Malattia misurabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 10 mm con TAC, come ≥ 20 mm mediante radiografia del torace o ≥ 10 mm con calibri mediante esame clinico.
• Almeno una lesione deve poter essere sottoposta a biopsia al momento dell'arruolamento. Il sito utilizzato per la biopsia non può essere utilizzato come lesione bersaglio per la misurazione dell'efficacia.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 1
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• Peso corporeo > 30 kg.

• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 K/cummm
  • Conta piastrinica ≥ 75 K/cumm
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (IULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x IULN
  • Clearance della creatinina misurata > 40 mL/min o clearance della creatinina calcolata > 40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina
• Adeguata funzione cardiaca definita come QTcF <470 ms su ECG a 12 derivazioni.
• La pulsossimetria basale deve essere > 92% in aria ambiente.

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne di età ≥ 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia):
• I pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono essere disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile). Ciò include il consenso per il sequenziamento dell'esoma tumorale/normale e la condivisione dei dati basata su dbGaP.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con un inibitore PD-1 o PD-L1 (incluso durvalumab).

• Una storia di altri tumori maligni primari ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
• Attualmente riceve altri agenti investigativi.
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
• Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.

• Qualsiasi tossicità irrisolta di grado NCI CTCAE ≥ 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

  • I pazienti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il PI.
  • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il PI.
• - Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dal PI) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
• Storia del trapianto di organi allogenici.
• Storia di carcinomatosi leptomeningea.
• Qualsiasi storia nota di metastasi cerebrali. I pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a durvalumab o altri agenti utilizzati nello studio.
• Allergia nota o storia di gravi reazioni avverse ai vaccini come anafilassi, orticaria o difficoltà respiratorie.

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • infezione incontrollata in corso o attiva
  • una storia di miocardite o insufficienza cardiaca congestizia (come definita dalla classificazione funzionale III o IV della New York Heart Association)
  • infarto del miocardio 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
  • ipertensione incontrollata
  • angina pectoris instabile
  • grave aritmia cardiaca incontrollata
  • malattia polmonare interstiziale (ILD) o anamnesi di ILD/polmonite che richiede trattamento con steroidi sistemici
  • gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea
  • malattia psichiatrica o situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione TAC)
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo mentre ricevono il farmaco in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Storia di episodio sincopale o vasovagale come determinato dalla cartella clinica e dalla storia nel periodo di 12 mesi prima dell'arruolamento
• Meno di 2 potenziali siti di iniezione accettabili per l'iniezione IM e l'elettroporazione considerando il deltoide mediale sinistro e destro e i muscoli quadricipiti anterolaterali. Un sito per l'iniezione e l'elettroporazione non è accettabile se c'è una massa muscolare inadeguata per supportare una profondità di iniezione di almeno 19 mm/0,75 pollici o una misura dello spessore della pinzatura della pelle di >50 mm come valutato utilizzando il calibro fornito). I siti di iniezione idonei devono inoltre avere un drenaggio linfoide intatto ed essere privi di tatuaggi, macchie cutanee ipertrofiche, cheloidi o altre condizioni cutanee che potrebbero interferire con la procedura di somministrazione o la successiva valutazione della reattogenicità locale. Nota: al fine di garantire un'adeguata massa muscolare per le somministrazioni per i partecipanti con un peso <65 kg, i siti di somministrazione potenzialmente idonei sono limitati all'aspetto esterno della parte superiore della coscia (muscolo vasto laterale sinistro o destro). Il deltoide mediale sinistro e destro non sono siti di somministrazione idonei per quei partecipanti.
• È un individuo in cui la capacità di osservare possibili reazioni del sito locale in > 2 siti di iniezione idonei (deltoide mediale sinistro e destro o muscoli vasti laterali sinistro e destro) è, a parere dello sperimentatore, inaccettabilmente oscurata a causa di una condizione fisica.
• Ha un impianto metallico o un dispositivo impiantabile all'interno dell'area del sito di iniezione dell'elettroporazione in > 2 dei siti di iniezione idonei.
• Controindicazione alle iniezioni intramuscolari e/o ai prelievi di sangue.
• Qualsiasi disturbo neurologico cronico o attivo, comprese le convulsioni e l'epilessia, esclusa una singola convulsione febbrile da bambino.
• Uso corrente di qualsiasi dispositivo di stimolazione elettronica non rimovibile, come pacemaker a domanda cardiaca, defibrillatore cardiaco impiantabile automatico, stimolatori nervosi o stimolatori cerebrali profondi.

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse le malattie infiammatorie intestinali [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad es. dopo la sindrome di Hashimoto) stabile alla sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dall'ingresso nello studio.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva.
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.