Personalizovaná neoantigenová vakcína v kombinaci s Durvalumabem (MEDI4736) u rozsáhlého stadia malobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený malobuněčný karcinom plic v rozsáhlém stádiu (ES-SCLC)
• Považováno za vhodné podstoupit chemoterapeutický režim na bázi platiny s durvalumabem jako léčbu 1. linie ES-SCLC.
• Měřitelné onemocnění definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 10 mm pomocí CT skenu, jako ≥ 20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo ≥ 10 mm pomocí posuvného měřítka při klinickém vyšetření.
• V době zařazení musí být možné provést biopsii alespoň jedné léze. Místo použité pro biopsii nemůže být použito jako cílová léze pro měření účinnosti.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
• Tělesná hmotnost > 30 kg.

• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 K/cumm
  • Počet krevních destiček ≥ 75 K/cumm
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (IULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x IULN
  • Naměřená clearance kreatininu > 40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu
• Adekvátní srdeční funkce definovaná jako QTcF < 470 ms na 12svodovém EKG.
• Základní pulzní oxymetrie musí být > 92 % na vzduchu v místnosti.

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii):
• Pacienti mužského a ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí být ochotni používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat dokument písemného informovaného souhlasu schváleného IRB (nebo zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní). To zahrnuje souhlas se sekvenováním nádoru/normálního exomu a sdílení dat na základě dbGaP.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem PD-1 nebo PD-L1 (včetně durvalumabu).

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• V současné době přijímám další vyšetřovací agenty.
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
• Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebného ramene.

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥ 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

  • Pacienti s neuropatií stupně ≥ 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s PI.
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s PI.
• Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován PI) během 28 dnů před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
• Jakákoli známá historie mozkových metastáz. Pacienti se známými mozkovými metastázami musí být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako durvalumab nebo jiné látky použité ve studii.
• Známá alergie nebo historie závažných nežádoucích reakcí na vakcíny, jako je anafylaxe, kopřivka nebo dýchací potíže.

• Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • nekontrolovaná probíhající nebo aktivní infekce
  • anamnéza myokarditidy nebo městnavého srdečního selhání (jak je definováno podle funkční klasifikace III nebo IV New York Heart Association)
  • infarkt myokardu 6 měsíců před vstupem do studie
  • nekontrolovaná hypertenze
  • nestabilní angina pectoris
  • závažná nekontrolovaná srdeční arytmie
  • intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo ILD/pneumonitida v anamnéze vyžadující léčbu systémovými steroidy
  • závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem
  • psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření)
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu, když dostávají studovaný lék a až 30 dní po poslední dávce studovaného léku.
• Anamnéza synkopální nebo vazovagální epizody podle lékařského záznamu a anamnézy v období 12 měsíců před zařazením
• Méně než 2 přijatelná potenciální místa vpichu pro im injekci a elektroporaci s ohledem na levý a pravý střední deltový sval a anterolaterální m. quadriceps. Místo pro injekci a elektroporaci je nepřijatelné, pokud neexistuje dostatečná svalová hmota, která by podporovala hloubku injekce alespoň 19 mm / 0,75 palce nebo měření tloušťky sevření kůže > 50 mm, jak bylo hodnoceno pomocí dodaného posuvného měřítka). Vhodná místa vpichu musí mít také neporušenou lymfoidní drenáž a nesmí obsahovat tetování, hypertrofické kožní skvrny, keloidy nebo jiná kožní onemocnění, která by mohla narušovat postup podání nebo následné hodnocení místní reaktogenity. Poznámka: Aby byla zajištěna dostatečná svalová hmota pro podání pro účastníky s hmotností < 65 kg, potenciálně vhodná místa pro podání jsou omezena na vnější stranu stehna (levý nebo pravý m. vastus lateralis). Levý a pravý střední deltový sval nejsou pro tyto účastníky vhodnými místy pro podávání.
• Je to jedinec, u kterého je schopnost pozorovat možné lokální reakce na >2 vhodných místech vpichu (levý a pravý střední deltový sval nebo levý a pravý m. vastus lateralis) podle názoru zkoušejícího nepřijatelně zakryta kvůli fyzickému stavu.
• Má kovový implantát nebo implantovatelné zařízení v oblasti elektroporačního místa injekce na >2 z vhodných míst vpichu.
• Kontraindikace intramuskulárních injekcí a/nebo odběrů krve.
• Jakákoli chronická nebo aktivní neurologická porucha, včetně záchvatů a epilepsie, s výjimkou jediného febrilního záchvatu v dětství.
• Současné použití jakéhokoli neodnímatelného elektronického stimulačního zařízení, jako jsou kardiostimulátory, automatický implantabilní srdeční defibrilátor, nervové stimulátory nebo hluboké mozkové stimulátory.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů od vstupu do studie.
• Historie primární aktivní imunodeficience.
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.