Spersonalizowana szczepionka z neoantygenem w skojarzeniu z durwalumabem (MEDI4736) w zaawansowanym stadium drobnokomórkowego raka płuca

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak drobnokomórkowy płuca w stadium rozległym (ES-SCLC)
• Uznany za odpowiedniego do otrzymania schematu chemioterapii opartej na związkach platyny z durwalumabem jako leczenia pierwszego rzutu ES-SCLC.
• Mierzalna choroba zdefiniowana jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako ≥ 10 mm za pomocą tomografii komputerowej, jako ≥ 20 mm za pomocą prześwietlenia klatki piersiowej lub ≥ 10 mm za pomocą suwmiarki w badaniu klinicznym.
• Przynajmniej jedna zmiana musi nadawać się do biopsji w momencie rejestracji. Miejsce wykorzystane do biopsji nie może być wykorzystane jako zmiana docelowa do pomiaru skuteczności.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
• Masa ciała > 30 kg.

• Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,0 K/mm
  • Liczba płytek krwi ≥ 75 K/mm
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (IULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi wynosić ≤ 5 x IULN
  • Zmierzony klirens kreatyniny > 40 ml/min lub obliczony klirens kreatyniny > 40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu określenia klirensu kreatyniny
• Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako QTcF < 470 ms w 12-odprowadzeniowym EKG.
• Wartość wyjściowa pulsoksymetrii musi wynosić > 92% dla powietrza w pomieszczeniu.

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego będzie mieścił się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku ≥ 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia):
• Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą być chętni do stosowania skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub dokumentu prawnego upoważnionego przedstawiciela, jeśli dotyczy). Obejmuje to zgodę na sekwencjonowanie guza/normalnego egzomu i udostępnianie danych w oparciu o dbGaP.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie inhibitorem PD-1 lub PD-L1 (w tym durwalumabem).

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥ 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
• Obecnie przyjmuje innych agentów śledczych.
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
• Wcześniejsza randomizacja lub leczenie we wcześniejszym badaniu klinicznym z durwalumabem, niezależnie od przydziału do ramienia leczenia.

• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥ 2 wg NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.

  • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥ 2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym.
  • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym.
• Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją PI) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
• Każda znana historia przerzutów do mózgu. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu muszą zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na ich złe rokowanie i ponieważ często rozwijają się u nich postępujące dysfunkcje neurologiczne, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do durwalumabu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Znana alergia lub historia poważnych niepożądanych reakcji na szczepionki, takich jak anafilaksja, pokrzywka lub trudności w oddychaniu.

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

  • niekontrolowana trwająca lub aktywna infekcja
  • historia zapalenia mięśnia sercowego lub zastoinowej niewydolności serca (zgodnie z klasyfikacją funkcjonalną III lub IV New York Heart Association)
  • zawał mięśnia sercowego 6 miesięcy przed włączeniem do badania
  • niekontrolowane nadciśnienie
  • niestabilna dusznica bolesna
  • ciężka niekontrolowana arytmia serca
  • śródmiąższowa choroba płuc (ILD) lub przebyta ILD/zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami ogólnoustrojowymi
  • poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką
  • choroba psychiczna lub sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub ograniczały zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania badanego leku i do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Historia epizodu omdlenia lub wazowagalnego określona na podstawie dokumentacji medycznej i wywiadu w okresie 12 miesięcy przed włączeniem
• Mniej niż 2 dopuszczalne potencjalne miejsca wstrzyknięcia do wstrzyknięcia domięśniowego i elektroporacji, biorąc pod uwagę lewy i prawy przyśrodkowy mięsień naramienny oraz przednio-boczny mięsień czworogłowy. Miejsce wstrzyknięcia i elektroporacji jest niedopuszczalne, jeśli masa mięśniowa jest niewystarczająca do podtrzymania wstrzyknięcia na głębokość co najmniej 19 mm (0,75 cala) lub pomiaru grubości skóry > 50 mm, co oceniono za pomocą dostarczonej suwmiarki). Kwalifikujące się miejsca wstrzyknięcia muszą również mieć nienaruszony drenaż limfatyczny i być wolne od tatuaży, przerostowych plam na skórze, bliznowców lub innych zmian skórnych, które mogłyby zakłócać procedurę podawania lub późniejszą ocenę miejscowej reaktogenności. Uwaga: W celu zapewnienia odpowiedniej masy mięśniowej do podawania uczestnikom o masie ciała <65 kg, potencjalnie kwalifikujące się miejsca podania są ograniczone do zewnętrznej części górnej części uda (lewy lub prawy mięsień obszerny boczny). Lewy i prawy przyśrodkowy mięsień naramienny nie kwalifikuje się do podawania tych uczestników.
• To osoba, u której możliwość zaobserwowania możliwych miejscowych reakcji w >2 kwalifikujących się miejscach wstrzyknięcia (lewy i prawy przyśrodkowy mięsień naramienny lub lewy i prawy mięsień obszerny boczny) jest w opinii badacza niedopuszczalnie zaciemniona z powodu stanu fizycznego.
• Ma metalowy implant lub wszczepialne urządzenie w obszarze miejsca wstrzyknięcia elektroporacji w >2 kwalifikujących się miejscach wstrzyknięcia.
• Przeciwwskazania do iniekcji domięśniowych i/lub pobierania krwi.
• Jakiekolwiek przewlekłe lub czynne zaburzenie neurologiczne, w tym napady padaczkowe i padaczka, z wyłączeniem pojedynczego napadu drgawek gorączkowych w dzieciństwie.
• Bieżące korzystanie z dowolnego nieusuwalnego elektronicznego urządzenia do stymulacji, takiego jak rozruszniki serca, automatyczny wszczepialny defibrylator serca, stymulatory nerwów lub głębokie stymulatory mózgu.

• Czynne lub udokumentowane wcześniej choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym nieswoiste zapalenie jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilna po hormonalnej terapii hormonalnej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Ciąża i/lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania.
• Historia pierwotnego czynnego niedoboru odporności.
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.