Personligt neoantigenvaccin i kombination med Durvalumab (MEDI4736) vid småcellig lungcancer i ett omfattande stadium

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad småcellig lungcancer i omfattande stadium (ES-SCLC)
• Anses lämplig för att få en platinabaserad kemoterapiregim med durvalumab som förstahandsbehandling för ES-SCLC.
• Mätbar sjukdom definieras som lesioner som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥ 10 mm med CT-skanning, som ≥ 20 mm med lungröntgen eller ≥ 10 mm med bromsok genom klinisk undersökning.
• Minst en lesion måste kunna biopsieras vid tidpunkten för inskrivningen. Stället som används för biopsi kan inte användas som målskada för effektmätning.
• Minst 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤ 1
• Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
• Kroppsvikt > 30 kg.

• Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,0 K/cumm
  • Trombocytantal ≥ 75 K/cumm
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (IULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN om inte levermetastaser är närvarande, i vilket fall det måste vara ≤ 5 x IULN
  • Uppmätt kreatininclearance > 40 mL/min eller beräknat kreatininclearance > 40 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance
• Adekvat hjärtfunktion definierad som QTcF < 470 ms på 12-avlednings-EKG.
• Baslinjepulsoximetri måste vara > 92 % av rumsluften.

• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor < 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinnor ≥ 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens > 1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi):
• Manliga och kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste vara villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtyckesdokument (eller ett juridiskt auktoriserat ombud, om tillämpligt). Detta inkluderar samtycke för tumör/normal exom-sekvensering och dbGaP-baserad datadelning.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med en PD-1- eller PD-L1-hämmare (inklusive durvalumab).

• En historia av annan primär malignitet förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥ 5 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
• Tar för närvarande emot andra undersökningsmedel.
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
• Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab oavsett behandlingsarmsplacering.

• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE grad ≥ 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna.

  • Patienter med grad ≥ 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med PI.
  • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab kan endast inkluderas efter samråd med PI.
• Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av PI) inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Obs: lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabelt.
• Historik om allogen organtransplantation.
• Historik av leptomeningeal karcinomatos.
• Någon känd historia av hjärnmetastaser. Patienter med kända hjärnmetastaser måste uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
• En historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som durvalumab eller andra medel som används i studien.
• Känd allergi eller historia av allvarliga biverkningar av vacciner såsom anafylaxi, nässelfeber eller andningssvårigheter.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • okontrollerad pågående eller aktiv infektion
  • en historia av myokardit eller kongestiv hjärtsvikt (enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification III eller IV)
  • hjärtinfarkt 6 månader före studiestart
  • okontrollerad hypertoni
  • instabil angina pectoris
  • allvarlig okontrollerad hjärtarytmi
  • interstitiell lungsjukdom (ILD) eller en historia av ILD/pneumonit som kräver behandling med systemiska steroider
  • allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd i samband med diarré
  • psykiatrisk sjukdom eller sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.

• Nuvarande eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t. CT-skanning premedicinering)
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin medan de får studieläkemedlet och upp till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Historik av synkopal eller vasovagal episod enligt journal och historia under 12 månadersperioden före inskrivning
• Mindre än 2 acceptabla potentiella injektionsställen för IM-injektion och elektroporation med tanke på vänster och höger mediala deltoideus och anterolaterala quadricepsmuskler. Ett ställe för injektion och elektroporation är inte acceptabelt om det finns otillräcklig muskelmassa för att stödja minst ett 19 mm/0,75 tum injektionsdjup eller en hudklämtjocklek på >50 mm, bedömd med det medföljande skjutmåttet). Kvalificerade injektionsställen måste också ha intakt lymfoiddränage och vara fria från tatueringar, hypertrofiska hudfläckar, keloider eller andra hudåkommor som kan störa administreringsproceduren eller efterföljande bedömning av lokal reaktogenicitet. Obs: För att säkerställa tillräcklig muskelmassa för administrering för deltagare med en vikt <65 kg, är potentiellt kvalificerade administreringsställen begränsade till den yttre delen av det övre låret (vänster eller höger vastus lateralis muskel). Den vänstra och högra mediala deltoiden är inte kvalificerade administrationsplatser för dessa deltagare.
• Är en individ hos vilken förmågan att observera möjliga lokala reaktioner på >2 lämpliga injektionsställen (vänster och höger mediala deltoideus eller vänster och höger vastus lateralis-muskler) är, enligt utredarens uppfattning, oacceptabelt skymd på grund av ett fysiskt tillstånd.
• Har ett metallimplantat eller implanterbar anordning inom området för elektroporationsinjektionsstället på >2 av de kvalificerade injektionsställena.
• Kontraindikation för intramuskulära injektioner och/eller blodtappningar.
• Varje kronisk eller aktiv neurologisk störning, inklusive kramper och epilepsi, exklusive ett enstaka feberkramper som barn.
• Nuvarande användning av alla icke-borttagbara elektroniska stimuleringsenheter, såsom pacemakers för hjärtbehov, automatisk implanterbar hjärtdefibrillator, nervstimulatorer eller djupa hjärnstimulatorer.

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren får inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Gravid och/eller ammar. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar efter att studien påbörjats.
• Historik av primär aktiv immunbrist.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.