Gepersonaliseerd neo-antigeen vaccin in combinatie met Durvalumab (MEDI4736) bij kleincellige longkanker in een uitgebreid stadium

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde uitgebreide stadium kleincellige longkanker (ES-SCLC)
• Geschikt geacht voor een op platina gebaseerd chemotherapieregime met durvalumab als eerstelijnsbehandeling voor ES-SCLC.
• Meetbare ziekte gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 10 mm met CT-scan, als ≥ 20 mm met thoraxfoto, of ≥ 10 mm met schuifmaten bij klinisch onderzoek.
• Op het moment van inschrijving moet ten minste één laesie kunnen worden gebiopteerd. De plaats die wordt gebruikt voor de biopsie kan niet worden gebruikt als doellaesie voor het meten van de werkzaamheid.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1
• Levensverwachting van minimaal 12 weken.
• Lichaamsgewicht > 30 kg.

• Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 K/cumm
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 75 K/cumm
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (IULN)
  • ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5 x IULN moet zijn
  • Gemeten creatinineklaring > 40 ml/min of berekende creatinineklaring > 40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring
• Adequate hartfunctie gedefinieerd als QTcF < 470 ms op 12-afleidingen ECG.
• Basislijn pulsoximetrie moet > 92% op kamerlucht zijn.

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
  • Vrouwen ≥ 50 jaar oud zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een chemotherapie-geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie):
• Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab
• Bekwaamheid tot begrip en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te ondertekenen. Dit omvat toestemming voor tumor/normale exome-sequencing en op dbGaP gebaseerde gegevensuitwisseling.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met een PD-1- of PD-L1-remmer (waaronder durvalumab).

• Een voorgeschiedenis van andere primaire maligniteiten behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥ 5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
• Ontvangt momenteel andere onderzoeksagenten.
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
• Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.

• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥ 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria.

  • Patiënten met graad ≥ 2 neuropathie zullen na overleg met de PI per geval worden beoordeeld.
  • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de PI.
• Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de PI) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
• Elke bekende geschiedenis van hersenmetastasen. Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak een progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren.
• Een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als durvalumab of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Bekende allergie of voorgeschiedenis van ernstige bijwerkingen op vaccins zoals anafylaxie, netelroos of ademhalingsmoeilijkheden.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:

  • ongecontroleerde lopende of actieve infectie
  • een voorgeschiedenis van myocarditis of congestief hartfalen (zoals gedefinieerd door New York Heart Association Functional Classification III of IV)
  • myocardinfarct 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
  • ongecontroleerde hypertensie
  • instabiele angina pectoris
  • ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen
  • interstitiële longziekte (ILD) of een voorgeschiedenis van ILD/pneumonitis waarvoor behandeling met systemische steroïden nodig is
  • ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree
  • psychiatrische ziekte of sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van AE's substantieel zouden verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Geschiedenis van syncopale of vasovagale episode zoals bepaald door medisch dossier en geschiedenis in de periode van 12 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Minder dan 2 aanvaardbare potentiële injectieplaatsen voor IM-injectie en elektroporatie, rekening houdend met de linker en rechter mediale deltaspier en de anterolaterale quadriceps-spieren. Een plaats voor injectie en elektroporatie is niet acceptabel als er onvoldoende spiermassa is om een ​​injectiediepte van ten minste 19 mm/0,75 inch of een huiddiktemeting van >50 mm te ondersteunen, zoals beoordeeld met behulp van de meegeleverde schuifmaat. In aanmerking komende injectieplaatsen moeten ook intacte lymfoïde drainage hebben en vrij zijn van tatoeages, hypertrofische huidpleisters, keloïden of andere huidaandoeningen die de toedieningsprocedure of de daaropvolgende beoordeling van lokale reactogeniciteit zouden kunnen verstoren. Opmerking: Om te zorgen voor voldoende spiermassa voor toedieningen aan deelnemers met een gewicht <65 kg, zijn potentieel in aanmerking komende toedieningsplaatsen beperkt tot de buitenkant van het bovenbeen (linker of rechter vastus lateralis-spier). De linker en rechter mediale deltaspier komen niet in aanmerking voor toedieningsplaatsen voor die deelnemers.
• Is een persoon bij wie het vermogen om mogelijke lokale reacties op >2 in aanmerking komende injectieplaatsen (linker en rechter mediale deltaspier of linker en rechter vastus lateralis-spieren) te observeren, naar de mening van de onderzoeker onaanvaardbaar verduisterd is vanwege een fysieke aandoening.
• Heeft een metalen implantaat of implanteerbaar apparaat binnen het gebied van de elektroporatie-injectieplaats op >2 van de in aanmerking komende injectieplaatsen.
• Contra-indicatie voor intramusculaire injecties en/of bloedafnames.
• Elke chronische of actieve neurologische aandoening, inclusief epileptische aanvallen en epilepsie, met uitzondering van een enkele koortsstuip als kind.
• Huidig ​​gebruik van een niet-verwijderbaar elektronisch stimulatieapparaat, zoals pacemakers, automatisch implanteerbare hartdefibrillatoren, zenuwstimulatoren of diepe hersenstimulatoren.

• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Zwanger en/of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen na deelname aan het onderzoek een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
• Geschiedenis van primaire actieve immunodeficiëntie.
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.