通过使用羟氯喹 (PREVICHARM) 进行化学预防来预防疗养院中的 COVID19 感染 (PREVICHARM)

本研究的目的是评估羟氯喹化学预防对医护人员和居民的有效性：

1. 居民SARS-CoV-2感染继发病例发生率
2. 工作人员感染 SARS-CoV-2 的发生率。 评估促进感染控制措施的效果。 设计：受控、随机、三盲集群多中心试验。 主题：四个自治区的制度化老年人和疗养院工作人员。

样本：880 名专业人员，84 所住宅中的 1050 名居民。 他们将在第一天服用 800 毫克羟氯喹，随后四天服用 400 毫克。 鼻咽渗出液将用于基线 RT-PCR，并在羟氯喹给药后 6 天和 14 天进行。

将对死亡率、依从性、安全性、症状和入院率进行二次评估。

SARS-CoV-2 感染的最高风险人群是 60 岁以上患有心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺病和免疫抑制的人群，高达 32% 的感染者。 但是，除此之外，这种影响在制度化的老年人中尤为隐蔽。 西班牙卫生部制定了一些法规和措施来遏制这方面的影响。 世卫组织将被收容机构的人列为非常脆弱的群体，因为他们与住所中的其他人长期密切接触、大量的集体活动、存在认知障碍的人以及他们的日常生活活动需要帮助，这涉及密切接触与医护人员的身体接触。 即使预防和控制感染的干预措施也可能严重影响这些弱势群体的心理健康和福祉，即使他们没有感染。 在马拉加省（西班牙），由个案管理护士制定了一份清单，其中包含与知识和遵守预防、自我保护、隔离和循环规则相关的 13 个项目。 该文书包含许多 WHO 的建议，可能是在这方面有所作为的一个要素。

已知有很大一部分感染者与疑似或确诊的 SARS-CoV-2 病例有过密切接触。 在收容机构中，主要的接触来源（一旦家庭探视被取消）是由与提供直接护理的护理人员或其他受感染居民的交叉感染造成的。 在疗养院，员工比例比急症医院要有限得多（由于流行病对专业人员的需求加剧了这一点）。 此外，隔离感染患者的可能性非常有限：平均而言，住宅只有 15% 的房间可供隔离。

在正在测试的各种治疗策略中，羟氯喹 (HCQ) 的使用成为一种可行的选择，尽管在研究中存在局限性。 由于其潜在的抗病毒作用，这种用途已经被提出了很长时间，因为它可以碱化病毒与宿主细胞结合所必需的细胞 pH 值，并干扰 ECA2 受体的糖基化并阻断病毒的内体转运。 HCQ在安全剂量范围内给药后分布于全身，包括肺实质，不良反应很少。 与正在研究的 SARS-CoV-2 感染抗病毒药物相比，在实际临床实践条件下使用 HCQ 更可行，HCQ 是一种具有丰富经验的药物，其安全性众所周知，它得到资助由国家卫生系统 (NHS) 提供，价格便宜且可在 NHS 上使用。 目前正在进行多项临床试验，并已达成共识，建议将其用于 SARS-CoV-2 肺炎患者。 关于 HCQ 的预防性使用，西班牙的另一项试验刚刚开始将其用于普通人群患者的“测试和治疗”策略，但它并不直接影响制度化人群。 我们的研究旨在探讨在疗养院进行化学预防是否是对机构化人员和专业人员本身的保护策略。

这是一项受控、随机、三盲的整群研究。该研究的主要目标人群包括在疗养院提供直接护理的专业人员（护理助理和护士）和制度化的老年人。

抽样框架将由安达卢西亚、马德里、阿拉贡和纳瓦拉自治区社区整合。 由于目前关于发病率的不确定性，设计了一个保守的样本计算。 安达卢西亚的发病率已作为下限，Kimball 等人的研究中提供的发病率。作为上限，并牢记许多疗养院正在采取措施隔离和重新安置居民。 为了将居民的最低感染率从 25% 降低到 10% (delta = -0.15)， 假设 alpha 为 0.05，功效为 80%，假设每个集群至少有 13 名居民，CCI 为 0.1，损失替代率为 25%，总共需要 1050 名居民，每个集群有 7 个集群步，共分布在84家养老院。 关于工人，参考了安达卢西亚的参考文献和 McMichael 等人的研究。将专业人员的最低感染率从 18% 降低到 5% (delta = -0.13)， 在功率参数相同的情况下，假设每个集群至少有 10 名专业人员，CCI 为 0.1，替换率为 5% 需要 880 名具有相同数量集群和疗养院的专业人员。

PREVICHARM 研究最初构思于 2020 年 3 月底，作为阶梯楔形集群的随机临床试验，因为这是一种方法学路径，当时允许所有参与的受试者以交错的方式接受药物作为化学预防，而不会丢失与对照组的比较。 在大流行的演变和围绕 HCQ 的研究之后，研究团队考虑需要在设计中引入一些修改，以消除试验序列中的错乱，保持设计由集群控制和随机化，但是，引入分配三盲双臂平行试验，一方面实现了全盲设计，提高了结论的稳健性，另一方面简化了试验的可操作性，进一步增强了试验的可行性。 根据目前对 PCR 在暴露患者感染过程中的预测价值的了解，纳入所需时间的标准也已更新，将其缩短为 8 天。

修改不影响试验的目的、假设、结果、评价程序、随访或安全性评价。

变量：社会人口统计学、混杂因素的调整和控制（集群、随访时间、研究期间每位专业人员的工作时间、非药物措施的应用梯度）；主要终点：居民中 SARS-CoV2 感染的继发病例数，以及提供直接护理的护理人员感染 SARS-CoV-2 的数量；次要终点：死亡率、治疗依从性、SARS-CoV-2感染症状、人员入院和不良事件。

将邀请全省所有疗养院参与，随机化后，将开始分阶段纳入住所，征得专业人员的同意，并着手收集基础渗出液和研究变量。 在每一步的随机疗养院中作为干预，将提供HCQ方案并在第6天和第14天进行鼻咽渗出物随访以进行RT-PCR。 在对照组步骤中，将在与干预组相同的日期收集渗出液。 入组后，受试者将接受双鼻口咽拭子，并将在整个化学预防周期内提供盲法药物（HCQ 或安慰剂，视情况而定）。 随后，将在第 6 天和第 14 天再次进行涂片检查。 样本采集程序将通过卫生部制定的协议进行标准化，技术人员将提前接受相关培训。

技术人员将按照研究团队预先确定的节奏前往每个住所。

将在每周访问时使用标准化程序监测不良事件（胃肠道疾病、食欲障碍、低血糖、体重减轻、视力下降、畏光、视觉调节受损并出现视力模糊、耳聋、耳鸣和眩晕、肌肉无力、肝肾疾病、神经系统疾病的症状）。 将区分严重和非严重的不良事件，并通过标准程序通知研究伦理委员会和西班牙药品和保健产品局。 已签订保险单以承担风险。

该研究将遵守赫尔辛基宣言及其后续修订版的所有规定，以及良好实践标准。 参与者将被告知研究的特点和目的，并根据西班牙现行法规使用表格和相应的信息表征得知情同意。 该研究已获得马拉加省研究伦理委员会和西班牙药品与保健品局以及参与机构的批准。

所有试验监测过程和药物警戒将由参与中心的西班牙临床研究网络的临床试验单位进行。

将执行探索性数据分析、双变量分析（卡方、Student t、方差分析或它们在非正态情况下的非参数等效项），并将使用广义线性二项式和泊松模型检验主要假设，同时采用聚类，作为随机效应因素，时间作为固定因素。 将使用混合广义线性模型进行受试者内分析。 所有分析将通过意向治疗进行，使用多重插补模型。

预计总持续时间最长为 12 个月。