Zapobieganie zakażeniu COVID19 w domach opieki poprzez chemioprofilaktykę z hydroksychlorochiną (PREVICHARM) (PREVICHARM)

Celem pracy jest ocena skuteczności chemioprofilaktyki hydroksychlorochiną u personelu medycznego i rezydentów:

1. zachorowań na wtórne przypadki zakażenia SARS-CoV-2 u mieszkańców
2. zachorowań na zakażenie wirusem SARS-CoV-2 wśród personelu. Aby ocenić wpływ środków promujących kontrolę infekcji. Projekt: Kontrolowane, randomizowane, wieloośrodkowe badanie klastrowe z potrójną ślepą próbą. Tematy: Osoby starsze zinstytucjonalizowane i personel domów opieki w czterech Wspólnotach Autonomicznych.

Próba: 880 profesjonalistów, 1050 mieszkańców w 84 rezydencjach. Otrzymają 800 mg hydroksychlorochiny pierwszego dnia i 400 mg w kolejnych czterech dniach. Wysięk z jamy nosowo-gardłowej zostanie pobrany do podstawowego RT-PCR oraz po 6 i 14 dniach od podania hydroksychlorochiny.

Śmiertelność, przestrzeganie zaleceń, bezpieczeństwo, objawy i przyjęcie do szpitala będą oceniane wtórnie.

Grupą najwyższego ryzyka zakażenia SARS-CoV-2 są osoby powyżej 60. roku życia, z chorobami układu krążenia, cukrzycą, POChP i immunosupresją, sięgające nawet 32% zakażonych. Ale dodatkowo wpływ ten jest szczególnie podstępny wśród starszych osób przebywających w instytucjach. Hiszpańskie Ministerstwo Zdrowia opracowało pewne przepisy zawierające środki mające na celu ograniczenie wpływu w tym kontekście. WHO umieszcza osoby przebywające w placówkach opiekuńczo-wychowawczych jako grupę bardzo wrażliwą ze względu na ich stały bliski kontakt z innymi osobami przebywającymi w placówce, obfitość zajęć grupowych, obecność osób z upośledzeniem funkcji poznawczych oraz potrzebę pomocy w czynnościach życia codziennego, co wiąże się z bliskością fizyczny kontakt z personelem medycznym. Nawet interwencje mające na celu zapobieganie i kontrolowanie infekcji mogą poważnie wpłynąć na zdrowie psychiczne i dobre samopoczucie tych wrażliwych osób, nawet jeśli nie zachorują. W prowincji Malaga (Hiszpania) opracowano listę kontrolną składającą się z 13 pozycji dotyczących znajomości i przestrzegania zasad profilaktyki, samoobrony, izolacji i obwodów, realizowanych przez pielęgniarki zajmujące się prowadzeniem przypadków. Instrument ten zawiera wiele zaleceń WHO i może być elementem, który może coś zmienić w tym kontekście.

Wiadomo, że znaczna część zakażonych miała bliski kontakt z prawdopodobnymi lub potwierdzonymi przypadkami SARS-CoV-2. U osób przebywających w placówkach opiekuńczo-wychowawczych głównym źródłem kontaktu (po wyeliminowaniu wizyt rodzinnych) jest zakażenie krzyżowe z personelem sprawującym bezpośrednią opiekę lub innymi zarażonymi mieszkańcami. W domach opieki wskaźniki personelu są znacznie bardziej ograniczone niż w szpitalach intensywnej terapii (pogarszane przez zapotrzebowanie na specjalistów w związku z epidemią). Co więcej, możliwość izolacji zarażonych pacjentów jest bardzo ograniczona: średnio w rezydencjach przygotowano tylko 15% pomieszczeń do izolacji.

Wśród różnych testowanych strategii terapeutycznych zastosowanie hydroksychlorochiny (HCQ) jawi się jako realna opcja, aczkolwiek z ograniczeniami w badaniach. Takie zastosowanie proponowano już od dawna ze względu na jego potencjalne działanie przeciwwirusowe, ponieważ alkalizuje pH komórkowe niezbędne do wiązania wirusa z komórką gospodarza oraz zakłóca glikozylację receptorów ECA2 i blokuje transport endosomatyczny wirusa. HCQ podawany w bezpiecznym zakresie dawek jest rozprowadzany po całym organizmie, w tym w miąższu płuc po podaniu doustnym, z niewielkimi skutkami ubocznymi. W porównaniu z lekami przeciwwirusowymi badanymi pod kątem infekcji SARS-CoV-2, w rzeczywistych warunkach praktyki klinicznej znacznie łatwiej jest uzyskać dostęp do HCQ, leku, w odniesieniu do którego dodatkowo istnieje ogromne doświadczenie, jego bezpieczeństwo jest dobrze znane, Jest finansowany przez National Health System (NHS), jest tani i dostępny w NHS. Obecnie trwa kilka badań klinicznych i wypracowano konsensus, który zaleca ich stosowanie u pacjentów z zapaleniem płuc SARS-CoV-2. Jeśli chodzi o profilaktyczne stosowanie HCQ, w innym badaniu w Hiszpanii właśnie rozpoczęto stosowanie go w strategii „testuj i lecz” u pacjentów w populacji ogólnej, ale nie ma to bezpośredniego wpływu na populację zinstytucjonalizowaną. Nasze badanie ma na celu zbadanie, czy podawanie chemioprofilaktyki w domach opieki jest strategią ochronną zarówno dla osób zinstytucjonalizowanych, jak i samych profesjonalistów.

Jest to kontrolowane, randomizowane badanie klastrowe z potrójną ślepą próbą. Główna populacja docelowa badania składa się z profesjonalistów, którzy zapewniają bezpośrednią opiekę w domach opieki (pomocnicy pielęgniarscy i pielęgniarki) oraz osoby starsze w placówkach opiekuńczych.

Operat losowania zostanie włączony przez Wspólnoty Andaluzji, Madrytu, Aragonii i Autonomiczną Wspólnotę Nawarry. Ze względu na obecną niepewność co do częstości występowania, opracowano konserwatywne obliczenia próbki. Za dolną granicę przyjęto zapadalność w Andaluzji, a zapadalność podana w badaniu Kimball et al. jako górną granicę i mając na uwadze, że wiele domów opieki podejmuje środki w celu izolacji i relokacji mieszkańców. Obniżenie minimalnego wskaźnika infekcji u mieszkańców z 25% do 10% (delta = -0,15), przy alfie 0,05, mocy 80%, przy założeniu minimum 13 rezydentów na klaster przy CCI 0,1, przy stopie odtworzenia strat 25%, potrzebnych byłoby łącznie 1050 rezydentów, po 7 klastrów w każdym step, rozprowadzane w sumie w 84 domach opieki. Jeśli chodzi o pracowników, biorąc pod uwagę referencje z Andaluzji oraz badanie McMichaela i in. obniżenie minimalnego wskaźnika infekcji u profesjonalistów z 18% do 5% (delta = -0,13), przy tych samych parametrach mocy, przy założeniu minimum 10 profesjonalistów na klaster o CCI 0,1 i stopie zastępowalności 5% 880 profesjonalistów przy takiej samej liczbie klastrów i domów pomocy społecznej.

Badanie PREVICHARM zostało pierwotnie pomyślane pod koniec marca 2020 r. jako randomizowane badanie kliniczne z użyciem klastrów klina schodkowego, ponieważ była to ścieżka metodologiczna, która w tamtym czasie umożliwiała wszystkim uczestnikom otrzymywanie leku w ramach profilaktyki chemicznej, w sposób rozłożony w czasie, bez utraty porównanie z grupą kontrolną. Po ewolucji pandemii i badaniach wokół HCQ zespół badawczy rozważył potrzebę wprowadzenia pewnych modyfikacji w projekcie, wyeliminowania rozrzutu w sekwencji prób, utrzymania projektu kontrolowanego i losowego przez klastry, ale wprowadzenia przypisania dwóch równoległych ramion przez potrójną ślepą próbę, aby z jednej strony mieć całkowicie zaślepiony projekt, który poprawia solidność wniosków, az drugiej upraszcza operacjonalizację badania, a tym samym jeszcze bardziej wzmacnia jego wykonalność. Zaktualizowano również kryterium dotyczące okresu czasu niezbędnego do włączenia, skracając go do 8 dni, w świetle aktualnej wiedzy na temat wartości predykcyjnej PCR w przebiegu infekcji u pacjentów narażonych.

Modyfikacje nie mają wpływu na cele, hipotezy, wyniki ani procedury ich oceny, ani na obserwacje, ani na ocenę bezpieczeństwa badania.

Zmienne: socjodemograficzne, dostosowanie i kontrola czynników zakłócających (skupisko, czas obserwacji, godziny przepracowane przez każdego profesjonalistę podczas badania, gradient stosowania środków niefarmakologicznych); Pierwszorzędowe punkty końcowe: Liczba wtórnych przypadków zakażenia SARS-CoV2 wśród mieszkańców oraz zakażenia SARS-CoV-2 u opiekunów sprawujących bezpośrednią opiekę; Drugorzędowe punkty końcowe: śmiertelność, zgodność leczenia, objawy zakażenia SARS-CoV-2, hospitalizacja personelu i zdarzenia niepożądane.

Wszystkie domy opieki w prowincji zostaną zaproszone do udziału, a po randomizacji rozpocznie się stopniowe włączanie rezydencji, prosząc o zgodę profesjonalistów na włączenie i przystąpienie do zbierania podstawowego wysięku i zmiennych badawczych. W randomizowanych domach opieki na każdym etapie jako interwencja zapewniony zostanie schemat HCQ i zostanie przeprowadzona obserwacja wysięku z nosogardzieli w celu RT-PCR po 6 i 14 dniach. U osób z grupy kontrolnej wysięk zostanie pobrany w te same dni co grupa interwencyjna. Po włączeniu pacjenci otrzymają podwójny wymaz z jamy nosowo-ustno-gardłowej i otrzymają zaślepione leki (HCQ lub placebo, odpowiednio) na cały cykl profilaktyki chemicznej. Następnie wymazy zostaną ponownie pobrane po 6 i 14 dniach. Procedura pobierania próbek zostanie ujednolicona poprzez protokół opracowany przez Ministerstwo Zdrowia, a technicy zostaną wcześniej przeszkoleni w jej wykonywaniu.

Technicy udadzą się do każdego miejsca zamieszkania zgodnie z rytmem ustalonym wcześniej przez zespół badawczy.

Zdarzenia niepożądane będą monitorowane podczas każdej cotygodniowej wizyty z zastosowaniem wystandaryzowanej procedury (zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia apetytu, hipoglikemia, utrata masy ciała, obniżona ostrość wzroku, światłowstręt, zaburzenia akomodacji wzrokowej z objawami niewyraźnego widzenia, głuchoty, szumów usznych i zawrotów głowy, osłabienie mięśni, objawy zaburzeń czynności wątroby i nerek, zaburzenia neurologiczne). Poważne i mniej poważne zdarzenia niepożądane będą rozróżniane i zgłaszane za pomocą standardowej procedury Komisji ds. Etyki Badań oraz Hiszpańskiej Agencji ds. Leków i Produktów Zdrowotnych. Zawarto polisę ubezpieczeniową na pokrycie ryzyka.

Opracowanie będzie zgodne ze wszystkimi założeniami Deklaracji Helsińskiej i jej późniejszych rewizji oraz Standardów Dobrych Praktyk. Uczestnicy zostaną poinformowani o charakterystyce i celu badania oraz zostaną poproszeni o wyrażenie świadomej zgody zgodnie z przepisami obowiązującymi w Hiszpanii za pomocą formularza i odpowiedniej karty informacyjnej. Badanie zostało zatwierdzone przez Prowincjonalną Komisję ds. Etyki Badań w Maladze oraz Hiszpańską Agencję ds. Leków i Produktów Zdrowotnych, a także uczestniczące instytucje.

Cały proces monitorowania badania i nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii będą przeprowadzane przez Jednostki Badań Klinicznych Hiszpańskiej Sieci Badań Klinicznych uczestniczących ośrodków.

Przeprowadzona zostanie eksploracyjna analiza danych, analiza dwuwymiarowa (chi-kwadrat, Student t, ANOVA lub ich nieparametryczne odpowiedniki w przypadku nienormalności), a główna hipoteza zostanie przetestowana za pomocą uogólnionych liniowych modeli dwumianowych i Poissona, również z uwzględnieniem skupień, jako czynnik efektów losowych, a czas jako czynnik stały. Analizy wewnątrzobiektowe zostaną przeprowadzone przy użyciu mieszanych uogólnionych modeli liniowych. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone z zamiarem leczenia, przy użyciu modeli wielu imputacji.

Całkowity szacowany czas trwania wynosi maksymalnie 12 miesięcy.