Prevence infekce COVID19 v pečovatelských domech pomocí chemoprofylaxe hydroxychlorochinem (PREVICHARM) (PREVICHARM)

Cílem této studie je vyhodnotit účinnost chemoprofylaxe hydroxychlorochinem u zdravotnického personálu a rezidentů:

1. výskyt sekundárních případů infekce SARS-CoV-2 u rezidentů
2. výskyt infekce SARS-CoV-2 u personálu. Posoudit účinek opatření na podporu kontroly infekcí. Design: Kontrolovaná, randomizovaná, trojitě zaslepená klastrová multicentrická studie. Předměty: Institucionalizovaní starší lidé a zaměstnanci pečovatelských domů ve čtyřech autonomních komunitách.

Vzorek: 880 odborníků, 1050 obyvatel v 84 rezidencích. První den jim bude podáno 800 mg hydorxychlorochinu a 400 mg v následujících čtyřech dnech. Nasofaryngeální exsudát bude odebrán pro základní RT-PCR a 6 a 14 dní po podání hydroxychlorochinu.

Mortalita, compliance, bezpečnost, symptomy a hospitalizace budou hodnoceny sekundárně.

Nejrizikovější skupinou pro infekci SARS-CoV-2 jsou lidé starší 60 let s kardiovaskulárním onemocněním, cukrovkou, CHOPN a imunosupresí, která dosahuje až 32 % nakažených. Ale navíc je dopad obzvláště zákeřný mezi institucionalizovanými staršími lidmi. Španělské ministerstvo zdravotnictví vypracovalo v této souvislosti některá nařízení s opatřeními k omezení dopadu. WHO umisťuje institucionalizované osoby jako velmi zranitelnou skupinu kvůli jejich trvalému úzkému kontaktu s ostatními lidmi v rezidenci, množství skupinových aktivit, přítomnosti lidí s kognitivní poruchou a potřebě pomoci při jejich činnostech každodenního života, což zahrnuje blízkou fyzický kontakt se zdravotnickým personálem. Dokonce i intervence pro prevenci a kontrolu infekce by mohly vážně ovlivnit duševní zdraví a pohodu těchto zranitelných lidí, i když se nákazou nenakazí. V provincii Malaga (Španělsko) byl vypracován kontrolní seznam sestávající z 13 položek týkajících se znalostí a dodržování pravidel prevence, sebeochrany, izolace a okruhů, který provádějí sestry zabývající se case managementem. Tento nástroj obsahuje mnoho doporučení WHO a může být prvkem, který by v tomto kontextu mohl mít zásadní význam.

O významné části nakažených je známo, že měli úzký kontakt s pravděpodobnými nebo potvrzenými případy SARS-CoV-2. U institucionalizovaných osob je hlavním zdrojem kontaktu (po eliminaci návštěv v rodině) křížová kontaminace s pečovatelským personálem, který poskytuje přímou péči, nebo jinými infikovanými obyvateli. V domovech pro seniory je poměr personálu mnohem omezenější než v nemocnicích akutní péče (zhoršený poptávkou po odbornících v důsledku epidemie). Kromě toho je možnost izolace infikovaných pacientů velmi omezená: V průměru mají rezidence k izolaci připraveno pouze 15 % pokojů.

Mezi různými terapeutickými strategiemi, které se testují, se použití hydroxychlorochinu (HCQ) ukazuje jako životaschopná možnost, i když s omezeními ve studiích. Toto použití je již dlouhou dobu navrhováno kvůli jeho potenciálnímu antivirovému působení, protože alkalizuje buněčné pH nezbytné pro vazbu viru na hostitelskou buňku a interferuje s glykosylací ECA2 receptorů a blokuje endosomatický transport viru. HCQ podávaná v bezpečném dávkovém rozmezí je po perorálním podání distribuována po celém těle, včetně plicního parenchymu, s několika nežádoucími účinky. Ve srovnání s antivirotiky zkoumanými pro infekci SARS-CoV-2 je v podmínkách reálné klinické praxe mnohem schůdnější získat přístup k HCQ, léku, se kterým jsou navíc obrovské zkušenosti, jeho bezpečnost je dobře známá, je financován Národní zdravotní systém (NHS), je levný a dostupný na NHS. V současné době probíhá několik klinických studií a byl vyvinut konsenzus, který doporučuje jejich použití u pacientů se SARS-CoV-2 pneumonií. Pokud jde o profylaktické použití HCQ, další studie ve Španělsku ji právě začala používat ve strategii „test and treatment“ u pacientů v běžné populaci, ale neovlivňuje přímo institucionalizovanou populaci. Naše studie si klade za cíl prozkoumat, zda je podávání chemoprofylaxe v domovech pro seniory ochrannou strategií jak pro institucionalizované osoby, tak pro samotné odborníky.

Jedná se o kontrolovanou, randomizovanou, trojitě zaslepenou klastrovou studii. Primární cílovou populaci studie tvoří odborníci, kteří poskytují přímou péči v domovech pro seniory (asistenti a sestry) a starší lidé v ústavní péči.

Rámec odběru vzorků bude integrován společenstvími Andalusie, Madrid, Aragonie a autonomní společenství Navarra. Vzhledem k současné nejistotě výskytu byl navržen konzervativní výběrový výpočet. Incidence Andalusie byla brána jako spodní hranice a incidence uvedená ve studii Kimball et al. jako horní hranici as ohledem na to, že mnoho pečovatelských domů přijímá opatření k izolaci a přemístění obyvatel. Snížit minimální míru infekce u obyvatel z 25 % na 10 % (delta = -0,15), s hodnotou alfa 0,05, mocninou 80 %, za předpokladu minimálně 13 obyvatel na shluk s CCI 0,1, s mírou náhrady ztrát 25 %, by bylo zapotřebí celkem 1050 obyvatel, se 7 shluky v každém kroku, rozmístěných celkem v 84 domovech s pečovatelskou službou. Pokud jde o pracovníky, s ohledem na reference z Andalusie a studii McMichaela et al. snížit minimální míru infekce u profesionálů z 18 % na 5 % (delta = -0,13), se stejnými výkonovými parametry, za předpokladu minimálně 10 profesionálů na klastr s CCI 0,1 a náhradou 5 % Je požadováno 880 profesionálů se stejným počtem klastrů a pečovatelských domů.

Studie PREVICHARM byla původně koncipována na konci března 2020 jako randomizovaná klinická studie se stupňovitými klínovými shluky, protože to byla metodologická cesta, která v té době umožňovala všem zúčastněným subjektům dostávat lék jako chemoprofylaxi, a to střídavě, bez ztráty srovnání s kontrolní skupinou. Po evoluci pandemie a výzkumu kolem HCQ výzkumný tým zvážil potřebu zavést některé úpravy v designu, aby se eliminovalo kolísání v sekvenci pokusů, aby byl design řízen a randomizován podle klastrů, ale zavedl se úkol ze dvou paralelních ramen trojitým zaslepením na jedné straně mají zcela zaslepenou konstrukci, která zlepšuje robustnost závěrů a na druhé straně zjednodušuje operacionalizaci pokusu a tím dále posiluje jeho proveditelnost. Kritérium doby nutné pro zařazení bylo rovněž aktualizováno, a to ve světle současných znalostí o prediktivní hodnotě PCR v průběhu infekce u exponovaných pacientů na 8 dní.

Úpravy neovlivňují cíle nebo hypotézy nebo výsledky nebo jejich hodnotící postupy, ani následná opatření nebo hodnocení bezpečnosti studie.

Proměnné: Sociodemografické, přizpůsobení a kontrola zmatků (Shluk, doba sledování, hodiny odpracované každým odborníkem během studie, gradient aplikace nefarmakologických opatření); Primární cílové parametry: Počet sekundárních případů infekce SARS-CoV2 mezi rezidenty a infekce SARS-CoV-2 u pečovatelů, kteří poskytují přímou péči; Sekundární cílové parametry: mortalita, compliance s léčbou, příznaky infekce SARS-CoV-2, hospitalizace personálu a nežádoucí příhody.

Všechny pečovatelské ústavy v provincii budou pozvány k účasti a po randomizaci začne postupné začleňování rezidencí s žádostí o souhlas odborníků se zařazením a pokračováním ve sběru bazálního exsudátu a proměnných studie. V randomizovaných pečovatelských domech bude v každém kroku jako intervence zajištěn režim HCQ a sledování nazofaryngeálního exsudátu pro RT-PCR v 6. a 14. dni. U pacientů v kroku kontrolní skupiny bude exsudát odebrán ve stejných dnech jako intervenční skupina. Jakmile jsou zařazeni, subjekty dostanou dvojitý naso-orofaryngeální výtěr a bude jim poskytnuta zaslepená medikace (HCQ nebo placebo, podle potřeby) po celý cyklus chemoprofylaxe. Následně budou stěry provedeny znovu v 6. a 14. dni. Postup odběru vzorků bude standardizován prostřednictvím protokolu vypracovaného Ministerstvem zdravotnictví a technici budou v jeho provádění předem proškoleni.

Technici půjdou do každé rezidence podle kadence předem stanovené výzkumným týmem.

Nežádoucí účinky budou sledovány při každé týdenní návštěvě standardizovaným postupem (gastrointestinální poruchy, poruchy chuti k jídlu, hypoglykémie, hubnutí, snížená zraková ostrost, fotofobie, zhoršená zraková akomodace s příznaky rozmazaného vidění, hluchota, tinnitus a vertigo, svalová slabost, příznaky poruch jater a ledvin, neurologické poruchy). Závažné a nezávažné nežádoucí příhody budou rozlišeny a budou oznámeny standardním postupem Etické komisi pro výzkum a Španělské agentuře pro léčiva a zdravotnické produkty. Na krytí rizik je sjednána pojistka.

Studie bude v souladu se všemi předpisy Helsinské deklarace a jejích následných revizí, jakož i se Standardy dobré praxe. Účastníci budou informováni o charakteristikách a účelu studie a budou požádáni o informovaný souhlas v souladu s předpisy platnými ve Španělsku pomocí formuláře a odpovídajícího informačního listu. Studie byla schválena Etickým výborem pro výzkum provincie Malaga a Španělskou agenturou pro léčiva a zdravotnické produkty, jakož i zúčastněnými institucemi.

Veškerý proces monitorování studií a farmakovigilanci budou provádět jednotky klinických hodnocení španělské sítě klinického výzkumu zúčastněných center.

Bude provedena explorativní analýza dat, bivariační analýza (chí kvadrát, Student t, ANOVA nebo jejich neparametrické ekvivalenty v případě nenormálnosti) a hlavní hypotéza bude testována pomocí zobecněných lineárních binomických a Poissonových modelů, rovněž s využitím shluku, jako faktor náhodných efektů a čas jako fixní faktor. Vnitropředmětové analýzy budou prováděny pomocí smíšených zobecněných lineárních modelů. Všechny analýzy budou provedeny záměrně s použitím vícenásobných imputačních modelů.

Celková odhadovaná doba trvání je maximálně 12 měsíců.