Prävention einer COVID19-Infektion in Pflegeheimen durch Chemoprophylaxe mit Hydroxychloroquin (PREVICHARM) (PREVICHARM)

Das Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit der Hydroxychloroquin-Chemoprophylaxe bei medizinischem Personal und Bewohnern:

1. die Inzidenz sekundärer SARS-CoV-2-Infektionsfälle bei Bewohnern
2. das Auftreten einer SARS-CoV-2-Infektion im Personal. Bewertung der Wirkung von Maßnahmen zur Förderung der Infektionskontrolle. Design: Kontrollierte, randomisierte, dreifach verblindete multizentrische Cluster-Studie. Themen: Institutionalisierte ältere Menschen und Personal in Pflegeheimen in vier Autonomen Gemeinschaften.

Stichprobe: 880 Berufstätige, 1050 Bewohner in 84 Wohnungen. Sie erhalten am ersten Tag 800 mg Hydorxychloroquin und in den folgenden vier Tagen 400 mg. Nasopharyngeales Exsudat wird für die RT-PCR zu Studienbeginn sowie sechs und 14 Tage nach der Verabreichung von Hydroxychloroquin entnommen.

Sterblichkeit, Compliance, Sicherheit, Symptome und Krankenhauseinweisung werden sekundär bewertet.

Die höchste Risikogruppe für eine SARS-CoV-2-Infektion sind Menschen über 60 Jahre mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, COPD und Immunsuppression, die bis zu 32 % der Infizierten erreichen. Aber darüber hinaus sind die Auswirkungen bei institutionalisierten älteren Menschen besonders heimtückisch. Das spanische Gesundheitsministerium hat in diesem Zusammenhang einige Vorschriften mit Maßnahmen zur Eindämmung der Auswirkungen entwickelt. Die WHO stuft institutionalisierte Menschen aufgrund ihres ständigen engen Kontakts mit anderen Menschen im Heim, der Fülle an Gruppenaktivitäten, der Anwesenheit von Menschen mit kognitiven Beeinträchtigungen und der Notwendigkeit von Hilfe für ihre Aktivitäten des täglichen Lebens, die Nähe beinhalten, als eine sehr gefährdete Gruppe ein körperlicher Kontakt mit medizinischem Personal. Selbst die Maßnahmen zur Vorbeugung und Kontrolle der Infektion könnten die psychische Gesundheit und das Wohlbefinden dieser gefährdeten Personen ernsthaft beeinträchtigen, selbst wenn sie sich nicht mit der Infektion infizieren. In der Provinz Málaga (Spanien) wurde eine Checkliste entwickelt, die aus 13 Punkten besteht, die sich auf Kenntnisse und die Einhaltung der Regeln für Prävention, Selbstschutz, Isolation und Kreisläufe beziehen und von Pflegekräften für das Fallmanagement durchgeführt werden. Dieses Instrument enthält viele der WHO-Empfehlungen und könnte ein Element sein, das in diesem Zusammenhang einen Unterschied machen könnte.

Von einem erheblichen Teil der Infizierten ist bekannt, dass sie engen Kontakt zu wahrscheinlichen oder bestätigten SARS-CoV-2-Fällen hatten. Bei Heimbewohnern ist die Hauptkontaktquelle (nach Wegfall der Familienbesuche) die Kreuzkontamination mit dem Pflegepersonal, das die direkte Pflege durchführt, oder anderen infizierten Bewohnern. In Pflegeheimen sind die Personalschlüssel deutlich eingeschränkter als in Akutkrankenhäusern (verschärft durch den Bedarf an Fachkräften aufgrund der Epidemie). Darüber hinaus ist die Möglichkeit der Isolierung infizierter Patienten sehr begrenzt: Im Durchschnitt haben die Heime nur 15 % ihrer Zimmer für die Isolierung vorbereitet.

Unter den verschiedenen getesteten therapeutischen Strategien erweist sich die Verwendung von Hydroxychloroquin (HCQ) als praktikable Option, wenn auch mit Einschränkungen in den Studien. Diese Verwendung wurde aufgrund ihrer potenziellen antiviralen Wirkung bereits seit langem vorgeschlagen, da sie den für die Bindung des Virus an die Wirtszelle notwendigen zellulären pH-Wert alkalisiert und die Glykosylierung von ECA2-Rezeptoren stört und den endosomatischen Transport des Virus blockiert. HCQ, das in einem sicheren Dosisbereich verabreicht wird, verteilt sich mit wenigen Nebenwirkungen im ganzen Körper, einschließlich des Lungenparenchyms nach oraler Verabreichung. Im Vergleich zu den untersuchten Virostatika für eine SARS-CoV-2-Infektion ist es unter realen klinischen Praxisbedingungen viel praktikabler, auf HCQ zuzugreifen, ein Medikament, mit dem es außerdem enorme Erfahrungen gibt, dessen Sicherheit bekannt ist und finanziert wird durch das National Health System (NHS) ist es billig und über den NHS zugänglich. Derzeit laufen mehrere klinische Studien, und es wurde ein Konsens entwickelt, der ihre Anwendung bei Patienten mit SARS-CoV-2-Pneumonie empfiehlt. In Bezug auf die prophylaktische Anwendung von HCQ hat eine weitere Studie in Spanien gerade begonnen, es in einer „Test-and-Treat“-Strategie bei Patienten in der Allgemeinbevölkerung einzusetzen, betrifft jedoch nicht direkt die institutionalisierte Bevölkerung. Unsere Studie zielt darauf ab zu untersuchen, ob die Verabreichung von Chemoprophylaxe in Pflegeheimen eine Schutzstrategie sowohl für institutionalisierte Personen als auch für die Fachkräfte selbst ist.

Hierbei handelt es sich um eine kontrollierte, randomisierte, dreifach verblindete Clusterstudie. Die primäre Zielpopulation der Studie besteht aus Fachkräften, die in Pflegeheimen direkt Pflege leisten (Pflegehelfer und Krankenpfleger) und institutionalisierten älteren Menschen.

Der Stichprobenrahmen wird von den Gemeinschaften Andalusien, Madrid, Aragon und der Autonomen Gemeinschaft Navarra integriert. Aufgrund der aktuellen Unsicherheit bezüglich der Inzidenz wurde eine konservative Beispielrechnung entworfen. Als Untergrenze wurde die Inzidenz von Andalusien angenommen und die Inzidenz in der Studie von Kimball et al. als Obergrenze und unter Berücksichtigung der Tatsache, dass viele Pflegeheime Maßnahmen ergreifen, um Bewohner zu isolieren und umzusiedeln. Senkung der Mindestinfektionsrate bei Einwohnern von 25 % auf 10 % (Delta = -0,15), bei einem Alpha von 0,05, einer Leistung von 80 %, bei einer Mindestanzahl von 13 Einwohnern pro Cluster mit einem CCI von 0,1, bei einer Ersatzverlustrate von 25 %, wären insgesamt 1050 Einwohner mit jeweils 7 Clustern erforderlich step, verteilt auf insgesamt 84 Pflegeheime. In Bezug auf Arbeitnehmer, wenn man die Referenzen aus Andalusien und die Studie von McMichael et al. Senkung der Mindestinfektionsrate bei Berufstätigen von 18 % auf 5 % (Delta = -0,13), bei gleichen Leistungsparametern, unter der Annahme von mindestens 10 Fachkräften pro Cluster mit einem CCI 0,1 und einer Ersatzquote von 5 % werden 880 Fachkräfte mit der gleichen Anzahl von Clustern und Pflegeheimen benötigt.

Die PREVICHARM-Studie wurde ursprünglich Ende März 2020 als randomisierte klinische Studie durch Stufenkeil-Cluster konzipiert, da es ein methodischer Weg war, der damals allen teilnehmenden Probanden erlaubte, das Medikament als Chemoprophylaxe gestaffelt zu erhalten, ohne zu verlieren den Vergleich mit einer Kontrollgruppe. Nach der Entwicklung der Pandemie und der Forschung rund um HCQ hat das Forschungsteam die Notwendigkeit in Betracht gezogen, einige Änderungen am Design vorzunehmen, um die Staffelung in der Versuchssequenz zu beseitigen, das Design durch Cluster kontrolliert und randomisiert beizubehalten, aber eine Zuordnung einzuführen von zwei parallelen Armen durch Triple Blind, um einerseits ein vollständig verblindetes Design zu haben, das die Robustheit der Schlussfolgerungen verbessert und andererseits die Operationalisierung der Studie vereinfacht und somit ihre Durchführbarkeit weiter stärkt. Auch ein Kriterium zum Einschlusszeitraum wurde aktualisiert und auf 8 Tage reduziert, vor dem Hintergrund der aktuellen Erkenntnisse zum prädiktiven Wert der PCR im Infektionsverlauf bei exponierten Patienten.

Die Änderungen wirken sich nicht auf die Ziele oder Hypothesen oder die Ergebnisse oder deren Bewertungsverfahren oder die Nachverfolgung oder die Bewertung der Sicherheit der Studie aus.

Variablen: Soziodemographie, Adjustierung und Kontrolle von Confoundern (Cluster, Nachbeobachtungszeit, geleistete Arbeitsstunden der jeweiligen Fachkraft während der Studie, Gradient der Anwendung nicht-pharmakologischer Maßnahmen); Primäre Endpunkte: Anzahl sekundärer Fälle von SARS-CoV-2-Infektionen bei Bewohnern und SARS-CoV-2-Infektionen bei Pflegekräften, die direkte Pflege leisten; Sekundäre Endpunkte: Mortalität, Therapietreue, Symptome einer SARS-CoV-2-Infektion, Krankenhauseinweisung von Personal und unerwünschte Ereignisse.

Alle Pflegeheime in der Provinz werden zur Teilnahme eingeladen, und nach der Randomisierung wird mit der schrittweisen Einbeziehung der Heime begonnen, wobei die Zustimmung der einzubeziehenden Fachkräfte eingeholt und mit der Erfassung des Basalexsudats und der Studienvariablen fortgefahren wird. In den randomisierten Pflegeheimen wird in jedem Schritt als Intervention das HCQ-Regime bereitgestellt und die Nachsorge für nasopharyngeales Exsudat für RT-PCR nach 6 und 14 Tagen durchgeführt. Bei denjenigen in der Kontrollgruppenstufe wird ein Exsudat an denselben Tagen wie bei der Interventionsgruppe gesammelt. Nach der Registrierung erhalten die Probanden einen doppelten Naso-Oropharynx-Abstrich und erhalten verblindete Medikamente (HCQ oder Placebo, je nach Bedarf) für den gesamten Chemoprophylaxe-Zyklus. Anschließend werden nach 6 und 14 Tagen erneut Abstriche genommen. Das Probenentnahmeverfahren wird durch das vom Gesundheitsministerium entwickelte Protokoll standardisiert, und die Techniker werden im Voraus in seiner Durchführung geschult.

Die Techniker gehen zu jedem Wohnort gemäß einer vom Forschungsteam festgelegten Kadenz.

Unerwünschte Ereignisse werden bei jedem wöchentlichen Besuch mit einem standardisierten Verfahren überwacht (Magen-Darm-Erkrankungen, Appetitstörungen, Hypoglykämie, Gewichtsverlust, verminderte Sehschärfe, Photophobie, beeinträchtigte visuelle Akkommodation mit Symptomen von verschwommenem Sehen, Taubheit, Tinnitus und Schwindel, Muskelschwäche, Symptome von Leber- und Nierenerkrankungen, neurologischen Erkrankungen). Schwerwiegende und nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden unterschieden und mittels eines Standardverfahrens der Forschungsethikkommission und der spanischen Agentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte gemeldet. Zur Risikoabsicherung wurde eine Versicherung abgeschlossen.

Die Studie wird alle Vorschriften der Deklaration von Helsinki und ihrer nachfolgenden Überarbeitungen sowie die Standards für bewährte Verfahren einhalten. Die Teilnehmer werden über die Merkmale und den Zweck der Studie informiert und gemäß den in Spanien geltenden Vorschriften unter Verwendung des Formulars und des entsprechenden Informationsblatts um eine informierte Einwilligung gebeten. Die Studie wurde von der Forschungsethikkommission der Provinz Malaga und der spanischen Agentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte sowie den teilnehmenden Institutionen genehmigt.

Der gesamte Studienüberwachungsprozess und die Pharmakovigilanz werden von den klinischen Studieneinheiten des spanischen klinischen Forschungsnetzwerks der teilnehmenden Zentren durchgeführt.

Explorative Datenanalyse, bivariate Analyse (Chi-Quadrat, Student t, ANOVA oder ihre nichtparametrischen Äquivalente im Falle von Nichtnormalität) werden durchgeführt und die Haupthypothese wird unter Verwendung verallgemeinerter linearer Binomial- und Poisson-Modelle getestet, wobei auch der Cluster verwendet wird. als Zufallseffektfaktor und Zeit als fester Faktor. Intraindividuelle Analysen werden mit gemischten generalisierten linearen Modellen durchgeführt. Alle Analysen werden nach Behandlungsabsicht unter Verwendung multipler Imputationsmodelle durchgeführt.

Die geschätzte Gesamtdauer beträgt maximal 12 Monate.