Prevenção da infecção por COVID19 em lares de idosos por quimioprofilaxia com hidroxicloroquina (PREVICHARM) (PREVICHARM)

O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia da quimioprofilaxia com hidroxicloroquina em profissionais de saúde e residentes:

1. a incidência de casos secundários de infecção por SARS-CoV-2 em residentes
2. a incidência de infecção por SARS-CoV-2 na equipe. Avaliar o efeito de medidas para promover o controle de infecções. Projeto: Ensaio multicêntrico controlado, randomizado, triplo-cego. Sujeitos: Idosos institucionalizados e funcionários de lares de quatro Comunidades Autónomas.

Amostra: 880 profissionais, 1050 residentes em 84 residências. Eles receberão 800 mg de hidroxicloroquina no primeiro dia e 400 mg nos quatro dias subsequentes. O exsudato nasofaríngeo será coletado para RT-PCR basal e aos seis e 14 dias após a administração de hidroxicloroquina.

Mortalidade, adesão, segurança, sintomas e internação hospitalar serão avaliados secundariamente.

O grupo de maior risco para infecção por SARS-CoV-2 é o de pessoas com mais de 60 anos, com doenças cardiovasculares, diabetes, DPOC e imunossupressão, chegando a 32% dos infectados. Mas, além disso, o impacto é especialmente insidioso entre os idosos institucionalizados. O Ministério da Saúde espanhol desenvolveu alguns regulamentos com medidas para reduzir o impacto neste contexto. A OMS coloca as pessoas institucionalizadas como um grupo muito vulnerável devido ao contacto permanente e próximo com outras pessoas no domicílio, à abundância de atividades de grupo, à presença de pessoas com deficiência cognitiva e à necessidade de ajuda para as atividades da vida diária, que envolvem contato físico com profissionais de saúde. Mesmo as intervenções para prevenir e controlar a infecção podem afetar seriamente a saúde mental e o bem-estar dessas pessoas vulneráveis, mesmo que não contraiam a infecção. Na província de Málaga (Espanha), foi desenvolvida uma lista de verificação composta por 13 itens relacionados ao conhecimento e cumprimento das regras de prevenção, autoproteção, isolamento e circuitos, realizada por enfermeiras de gerenciamento de casos. Este instrumento contém muitas das recomendações da OMS e pode ser um elemento que pode fazer a diferença neste contexto.

Sabe-se que uma proporção significativa dos infectados teve contato próximo com casos prováveis ​​ou confirmados de SARS-CoV-2. Em pessoas institucionalizadas, a principal fonte de contato (uma vez eliminadas as visitas familiares) é causada pela contaminação cruzada com a equipe de atendimento que presta cuidados diretos ou outros residentes infectados. Nos lares, os rácios de pessoal são muito mais limitados do que nos hospitais de cuidados agudos (agravado pela procura de profissionais devido à epidemia). Além disso, a possibilidade de isolamento de pacientes infectados é muito limitada: em média, as residências têm apenas 15% de seus quartos preparados para isolamento.

Dentre as diversas estratégias terapêuticas em teste, o uso da hidroxicloroquina (HCQ) surge como uma opção viável, embora com limitações nos estudos. Esse uso já é proposto há muito tempo devido ao seu potencial de ação antiviral, pois alcaliniza o pH celular necessário para a ligação do vírus à célula hospedeira e interfere na glicosilação dos receptores ECA2 e bloqueia o transporte endossomático do vírus. A HCQ administrada em uma faixa de dose segura é distribuída por todo o corpo, incluindo o parênquima pulmonar após administração oral, com poucos efeitos adversos. Em comparação com os antivirais em estudo para a infecção por SARS-CoV-2, é muito mais viável em condições reais de prática clínica ter acesso ao HCQ, um medicamento sobre o qual, além disso, existe uma enorme experiência, sua segurança é bem conhecida, é financiado pelo Sistema Nacional de Saúde (SNS), é barato e acessível no SNS. Atualmente, existem vários ensaios clínicos em andamento e foi desenvolvido um consenso que recomenda seu uso em pacientes com pneumonia por SARS-CoV-2. Em relação ao uso profilático de HCQ, outro ensaio na Espanha acaba de começar a usá-lo em uma estratégia de "testar e tratar" em pacientes da população em geral, mas não afeta diretamente a população institucionalizada. O nosso estudo pretende explorar se a administração de quimioprofilaxia em lares é uma estratégia protetora tanto para as pessoas institucionalizadas como para os próprios profissionais.

Trata-se de um estudo controlado, randomizado, triplo-cego por conglomerados. A população-alvo primária do estudo é composta por profissionais que prestam cuidados diretos em asilos (auxiliares de enfermagem e enfermeiros) e idosos institucionalizados.

O quadro de amostragem será integrado pelas Comunidades de Andaluzia, Madrid, Aragão e Comunidade Autónoma de Navarra. Um cálculo amostral conservador foi projetado, devido à incerteza atual sobre a incidência. A incidência da Andaluzia foi tomada como o limite inferior e a incidência fornecida no estudo de Kimball et al. como limite superior, e tendo em conta que muitos lares de idosos estão a tomar medidas para isolar e realocar os residentes. Diminuir a taxa mínima de infecção em residentes de 25% para 10% (delta = -0,15), com um alfa de 0,05, um poder de 80%, assumindo um mínimo de 13 residentes por cluster com um CCI de 0,1, com uma taxa de reposição de perdas de 25%, seriam necessários um total de 1050 residentes, com 7 clusters em cada etapa, distribuídos num total de 84 lares. Em relação aos trabalhadores, tomando as referências da Andaluzia e o estudo de McMichael et al. diminuir a taxa mínima de infecção em profissionais de 18% para 5% (delta = -0,13), com os mesmos parâmetros de potência, assumindo um mínimo de 10 profissionais por cluster com um CCI 0,1 e uma taxa de substituição de 5% São necessários 880 profissionais com o mesmo número de clusters e lares.

O estudo PREVICHARM foi originalmente concebido no final de março de 2020 como um ensaio clínico randomizado por clusters de cunha escalonada, pois era um caminho metodológico que permitia à época que todos os sujeitos participantes recebessem o medicamento como quimioprofilaxia, de forma escalonada, sem perder a comparação com um grupo de controle. Após a evolução da pandemia e da investigação em torno do HCQ, a equipa de investigação considerou a necessidade de introduzir algumas modificações no desenho, para eliminar o escalonamento na sequência do ensaio, mantendo o desenho controlado e aleatório por clusters, mas, introduzindo uma atribuição de dois braços paralelos por triplo cego para, por um lado, ter um desenho totalmente cego que melhora a robustez das conclusões e, por outro, simplificar a operacionalização do ensaio e assim reforçar ainda mais a sua viabilidade. Também foi atualizado um critério sobre o período de tempo necessário para inclusão, reduzindo-o para 8 dias, à luz do conhecimento atual sobre o valor preditivo da PCR no curso da infecção em pacientes expostos.

As modificações não afetam os objetivos, nem as hipóteses, nem os resultados, nem os procedimentos de avaliação dos mesmos, nem os acompanhamentos ou a avaliação da segurança do ensaio.

Variáveis: Sociodemográficas, ajuste e controle de fatores de confusão (Cluster, tempo de seguimento, horas trabalhadas por cada profissional durante o estudo, gradiente de aplicação de medidas não farmacológicas); Desfechos primários: Número de casos secundários de infecção por SARS-CoV2 entre residentes e infecção por SARS-CoV-2 em cuidadores que prestam cuidados diretos; Desfechos secundários: mortalidade, adesão ao tratamento, sintomas de infecção por SARS-CoV-2, internação hospitalar de pessoal e eventos adversos.

Todos os lares da província serão convidados a participar e após a aleatorização iniciar-se-á a inclusão faseada das residências, solicitando-se o consentimento dos profissionais a incluir e procedendo-se à recolha do exsudado basal e variáveis ​​do estudo. Nos lares de idosos randomizados em cada etapa como uma intervenção, o regime de HCQ será fornecido e o acompanhamento do exsudato nasofaríngeo será realizado por RT-PCR em 6 e 14 dias. Naqueles na etapa do grupo controle, um exsudato será coletado nos mesmos dias do grupo intervenção. Uma vez inscritos, os indivíduos receberão um swab naso-orofaríngeo duplo e receberão medicação cega (HCQ ou placebo, conforme apropriado) para todo o ciclo de quimioprofilaxia. Posteriormente, os esfregaços serão feitos novamente em 6 e 14 dias. O procedimento de coleta de amostras será padronizado por meio de protocolo elaborado pelo Ministério da Saúde e os técnicos serão previamente treinados para sua realização.

Os técnicos irão a cada residência de acordo com uma cadência pré-estabelecida pela equipe de pesquisa.

Os eventos adversos serão monitorados a cada visita semanal usando um procedimento padronizado (distúrbios gastrointestinais, distúrbios do apetite, hipoglicemia, perda de peso, diminuição da acuidade visual, fotofobia, acomodação visual prejudicada com sintomas de visão turva, surdez, zumbido e vertigem, fraqueza muscular, sintomas de distúrbios hepáticos e renais, distúrbios neurológicos). Os eventos adversos graves e não graves serão distinguidos e serão notificados por meio de um procedimento padrão ao Comitê de Ética em Pesquisa e à Agência Espanhola de Medicamentos e Produtos de Saúde. Foi contratada apólice de seguro para cobertura de riscos.

O estudo obedecerá a todos os preceitos da Declaração de Helsinque e suas revisões posteriores, bem como às Normas de Boas Práticas. Os participantes serão informados sobre as características e finalidade do estudo e será solicitado o consentimento informado de acordo com as normas vigentes na Espanha através do formulário e da ficha informativa correspondente. O estudo foi aprovado pelo Comitê Provincial de Ética em Pesquisa de Málaga e pela Agência Espanhola de Medicamentos e Produtos de Saúde, bem como pelas instituições participantes.

Todo o processo de monitoramento do ensaio e farmacovigilância será realizado pelas Unidades de Ensaio Clínico da Rede Espanhola de Pesquisa Clínica dos Centros participantes.

Análise exploratória dos dados, análise bivariada (qui-quadrado, t de Student, ANOVA ou seus equivalentes não paramétricos em caso de não normalidade) será realizada e a hipótese principal será testada usando binomial linear generalizado e modelos de Poisson, também tomando o cluster, como fator de efeitos aleatórios e o tempo como fator fixo. As análises intrasujeitos serão realizadas usando modelos lineares generalizados mistos. Todas as análises serão realizadas por intenção de tratar, utilizando modelos de imputação múltipla.

A duração total estimada é de no máximo 12 meses.