Forebygging av COVID19-infeksjon i sykehjem ved kjemoprofylakse med hydroksyklorokin (PREVICHARM) (PREVICHARM)

Målet med denne studien er å evaluere effektiviteten av hydroksyklorokinkjemoprofylakse hos helsepersonell og beboere:

1. forekomsten av sekundære tilfeller av SARS-CoV-2-infeksjon hos beboere
2. forekomsten av SARS-CoV-2-infeksjon hos personalet. Å vurdere effekten av tiltak for å fremme smittevern. Design: Kontrollert, randomisert, trippelblind klynge multisenterforsøk. Fag: Institusjonaliserte eldre og sykehjemsansatte i fire selvstyrte samfunn.

Utvalg: 880 fagpersoner, 1050 beboere fordelt på 84 boliger. De vil få 800 mg hydroksyklorokin den første dagen og 400 mg i de påfølgende fire dagene. Nasofaryngeal ekssudat vil bli tatt for baseline RT-PCR, og seks og 14 dager etter administrering av hydroksyklorokin.

Dødelighet, etterlevelse, sikkerhet, symptomer og sykehusinnleggelse vil bli evaluert sekundært.

Den høyeste risikogruppen for SARS-CoV-2-infeksjon er personer over 60 år, med hjerte- og karsykdommer, diabetes, KOLS og immunsuppresjon, og når opp til 32 % av de smittede. Men i tillegg er virkningen spesielt lumsk blant institusjonaliserte eldre. Det spanske helsedepartementet har utviklet noen forskrifter med tiltak for å dempe påvirkningen i denne sammenheng. WHO plasserer institusjonaliserte mennesker som en svært sårbar gruppe på grunn av deres permanente nære kontakt med andre mennesker i boligen, mengden av gruppeaktiviteter, tilstedeværelsen av personer med kognitiv svikt og behov for hjelp til deres daglige aktiviteter, som involverer nært. fysisk kontakt med helsepersonell. Selv intervensjonene for å forebygge og kontrollere infeksjonen kan alvorlig påvirke den psykiske helsen og velværet til denne sårbare personen, selv om de ikke pådrar seg infeksjonen. I provinsen Malaga (Spania) er det utviklet en sjekkliste bestående av 13 punkter knyttet til kunnskap og etterlevelse av reglene for forebygging, selvbeskyttelse, isolasjon og kretsløp, utført av saksbehandlingssykepleiere. Dette instrumentet inneholder mange av WHOs anbefalinger og kan være et element som kan utgjøre en forskjell i denne sammenhengen.

En betydelig andel av de smittede er kjent for å ha hatt nærkontakt med sannsynlige eller bekreftede SARS-CoV-2 tilfeller. Hos institusjonaliserte personer er hovedkilden til kontakt (når familiebesøk er eliminert) forårsaket av krysskontaminering med omsorgspersonellet som yter direkte omsorg eller andre smittede beboere. På sykehjem er antall ansatte mye mer begrenset enn på akuttsykehus (forverret av etterspørselen etter fagfolk på grunn av epidemien). Videre er muligheten for isolering av infiserte pasienter svært begrenset: I gjennomsnitt har boliger kun 15 % av rommene klargjort for isolasjon.

Blant de ulike terapeutiske strategiene som testes, fremstår bruken av hydroksyklorokin (HCQ) som et levedyktig alternativ, om enn med begrensninger i studiene. Denne bruken har allerede vært foreslått i lang tid på grunn av dens potensielle antivirale virkning, siden den alkaliserer den cellulære pH som er nødvendig for binding av viruset til vertscellen og forstyrrer glykosylering av ECA2-reseptorer og blokkerer endomatisk transport av viruset. HCQ administrert i et trygt doseområde er fordelt over hele kroppen, inkludert lungeparenkymet etter oral administrering, med få bivirkninger. Sammenlignet med antivirale midler som er undersøkt for SARS-CoV-2-infeksjon, er det mye mer mulig i reelle kliniske praksisforhold å få tilgang til HCQ, et medikament som det i tillegg er enorm erfaring med, sikkerheten er velkjent, Det er finansiert av National Health System (NHS), er det billig og tilgjengelig på NHS. Det er for tiden flere kliniske studier på gang, og det er utviklet en konsensus som anbefaler bruk hos pasienter med SARS-CoV-2 lungebetennelse. Når det gjelder profylaktisk bruk av HCQ, har en annen studie i Spania nettopp begynt å bruke den i en "test og behandle"-strategi hos pasienter blant den generelle befolkningen, men den påvirker ikke den institusjonaliserte befolkningen direkte. Vår studie tar sikte på å undersøke om administrering av kjemoprofylakse i sykehjem er en beskyttende strategi for både institusjonaliserte personer og fagpersonene selv.

Dette er en kontrollert, randomisert, trippelblind klyngestudie. Den primære målpopulasjonen for studien består av fagpersoner som yter direkte omsorg i sykehjem (pleieassistenter og sykepleiere) og institusjonaliserte eldre.

Prøverammen vil bli integrert av samfunnene Andalusia, Madrid, Aragon og den autonome regionen Navarra. Det er utformet en konservativ prøveberegning på grunn av dagens usikkerhet rundt insidens. Forekomsten av Andalusia har blitt tatt som nedre grense og forekomsten gitt i studien av Kimball et al. som en øvre grense, og med tanke på at mange sykehjem gjør tiltak for å isolere og omplassere beboere. For å redusere minimumsinfeksjonsraten hos beboere fra 25 % til 10 % (delta = -0,15), med en alfa på 0,05, en potens på 80 %, forutsatt minimum 13 beboere per klynge med en CCI på 0,1, med en erstatningsrate på tap på 25 %, vil totalt 1050 beboere være nødvendig, med 7 klynger i hver trinn, fordelt på totalt 84 sykehjem. Når det gjelder arbeidere, tar referansene fra Andalusia og studien til McMichael et al. å redusere minimumsinfeksjonsraten hos fagfolk fra 18 % til 5 % (delta = -0,13), med samme effektparametere, forutsatt minimum 10 fagpersoner per klynge med en CCI 0,1, og en erstatningsrate på 5 % 880 fagpersoner med samme antall klynger og sykehjem er nødvendig.

PREVICHARM-studien ble opprinnelig tenkt i slutten av mars 2020 som en randomisert klinisk studie med trinnede kileklynger, siden det var en metodisk vei som på det tidspunktet tillot alle deltakende forsøkspersoner å motta stoffet som kjemoprofylakse, på en forskjøvet måte, uten å miste sammenligningen med en kontrollgruppe. Etter utviklingen av pandemien og forskningen rundt HCQ, har forskerteamet vurdert behovet for å innføre noen modifikasjoner i designet, for å eliminere svimlende i prøvesekvensen, opprettholde designet kontrollert og randomisert av klynger, men introdusere en oppgave av to parallelle armer ved trippelblind for på den ene siden å ha en totalt blendet utforming som forbedrer konklusjonenes robusthet og på den andre forenkler operasjonaliseringen av forsøket og dermed ytterligere styrker dens gjennomførbarhet. Et kriterium for tidsrom som er nødvendig for inkludering er også oppdatert, og reduserer den til 8 dager, i lys av dagens kunnskap om den prediktive verdien av PCR i infeksjonsforløpet hos eksponerte pasienter.

Endringene påvirker ikke målene, hypotesene, eller resultatene, eller evalueringsprosedyrene for disse, eller oppfølgingen eller evalueringen av sikkerheten til forsøket.

Variabler: Sosiodemografisk, justering og kontroll av konfoundere (Klynge, oppfølgingstid, timer jobbet av hver fagperson under studiet, gradient for anvendelse av ikke-farmakologiske tiltak); Primære endepunkter: Antall sekundære tilfeller av SARS-CoV2-infeksjon blant beboere, og SARS-CoV-2-infeksjon hos omsorgspersoner som yter direkte omsorg; Sekundære endepunkter: dødelighet, etterlevelse av behandling, symptomer på SARS-CoV-2-infeksjon, sykehusinnleggelse av personell og uønskede hendelser.

Alle sykehjemmene i provinsen vil bli invitert til å delta, og etter randomisering vil den gradvise inkluderingen av boliger begynne, be om samtykke fra fagpersoner til å bli inkludert og fortsette med å samle inn basal ekssudat og studievariabler. I de randomiserte sykehjemmene i hvert trinn som en intervensjon, vil HCQ-regimet bli gitt og nasofaryngeal ekssudatoppfølging vil bli utført for RT-PCR ved 6 og 14 dager. I de i kontrollgruppetrinnet vil et ekssudat bli samlet inn på samme dager som intervensjonsgruppen. Når de er registrert, vil forsøkspersonene motta en dobbel naso-oro-pharyngeal vattpinne og vil få blindet medisin (HCQ eller placebo, etter behov) for hele kjemoprofylaksesyklusen. Deretter vil utstryk tas igjen ved 6 og 14 dager. Prøveinnsamlingsprosedyren vil bli standardisert gjennom protokollen utviklet av Helsedepartementet, og teknikere vil bli opplært på forhånd i ytelsen.

Teknikerne vil gå til hver bolig i henhold til en tråkkfrekvens som er forhåndsbestemt av forskerteamet.

Bivirkninger vil bli overvåket ved hvert ukentlige besøk ved bruk av en standardisert prosedyre (gastrointestinale lidelser, appetittforstyrrelser, hypoglykemi, vekttap, nedsatt synsskarphet, fotofobi, nedsatt syn med symptomer på tåkesyn, døvhet, tinnitus og vertigo, muskelsvakhet, symptomer på lever- og nyresykdommer, nevrologiske lidelser). Alvorlige og ikke-alvorlige uønskede hendelser vil bli skilt og vil bli varslet ved hjelp av en standardprosedyre til forskningsetisk komité og til det spanske byrået for medisiner og helseprodukter. Det er tegnet en forsikring for risikodekning.

Studien vil følge alle forskriftene i Helsinki-erklæringen og dens påfølgende revisjoner, samt standardene for god praksis. Deltakerne vil bli informert om egenskapene og formålet med studien og vil bli bedt om informert samtykke i samsvar med gjeldende regelverk i Spania ved å bruke skjemaet og det tilhørende informasjonsarket. Studien er godkjent av Malaga Provincial Research Ethics Committee og det spanske byrået for medisiner og helseprodukter, samt de deltakende institusjonene.

All prøveovervåkingsprosess og legemiddelovervåking vil bli utført av de kliniske prøveenhetene i det spanske kliniske forskningsnettverket til de deltakende sentrene.

Utforskende dataanalyse, bivariat analyse (chi square, Student t, ANOVA eller deres ikke-parametriske ekvivalenter i tilfelle ikke-normalitet) vil bli utført og hovedhypotesen vil bli testet ved bruk av generaliserte lineære binomiale og Poisson-modeller, også tatt klyngen, som tilfeldig effektfaktor, og tid som en fast faktor. Intrasubjektanalyser vil bli utført ved bruk av blandede generaliserte lineære modeller. Alle analysene vil bli utført etter intensjon om å behandle, ved bruk av flere imputasjonsmodeller.

Total estimert varighet er maksimalt 12 måneder.