Prévention de l'infection au COVID19 dans les Ehpad par la chimioprophylaxie à l'hydroxychloroquine (PREVICHARM) (PREVICHARM)

L'objectif de cette étude est d'évaluer l'efficacité de la chimioprophylaxie à l'hydroxychloroquine chez le personnel soignant et les résidents :

1. l'incidence des cas secondaires d'infection par le SRAS-CoV-2 chez les résidents
2. l'incidence de l'infection par le SRAS-CoV-2 au sein du personnel. Évaluer l'effet des mesures visant à promouvoir le contrôle des infections. Conception : Essai multicentrique contrôlé, randomisé, en triple aveugle. Sujets : personnes âgées institutionnalisées et personnel des maisons de retraite dans quatre communautés autonomes.

Echantillon : 880 professionnels, 1050 résidents dans 84 résidences. Ils recevront 800 mg d'hydroxychloroquine le premier jour et 400 mg les quatre jours suivants. L'exsudat nasopharyngé sera prélevé pour la RT-PCR de base, et à six et 14 jours après l'administration d'hydroxychloroquine.

La mortalité, l'observance, la sécurité, les symptômes et l'admission à l'hôpital seront évalués en second lieu.

Le groupe le plus à risque d'infection par le SRAS-CoV-2 est celui des personnes de plus de 60 ans, atteintes de maladies cardiovasculaires, de diabète, de BPCO et d'immunosuppression, atteignant jusqu'à 32 % des personnes infectées. Mais, en plus, l'impact est particulièrement insidieux chez les personnes âgées institutionnalisées. Le ministère espagnol de la Santé a élaboré des réglementations avec des mesures pour limiter l'impact dans ce contexte. L'OMS place les personnes institutionnalisées comme un groupe très vulnérable en raison de leur contact étroit permanent avec d'autres personnes dans la résidence, de l'abondance d'activités de groupe, de la présence de personnes atteintes de troubles cognitifs et du besoin d'aide pour leurs activités de la vie quotidienne, ce qui implique une proximité contact physique avec le personnel soignant. Même les interventions de prévention et de contrôle de l'infection pourraient gravement affecter la santé mentale et le bien-être de ces personnes vulnérables, même si elles ne contractent pas l'infection. Dans la province de Malaga (Espagne), une check-list a été élaborée composée de 13 items liés à la connaissance et au respect des règles de prévention, d'autoprotection, d'isolement et de circuits, réalisée par des infirmiers en gestion de cas. Cet instrument contient de nombreuses recommandations de l'OMS et peut être un élément qui pourrait faire la différence dans ce contexte.

On sait qu'une proportion importante des personnes infectées ont eu des contacts étroits avec des cas probables ou confirmés de SRAS-CoV-2. Chez les personnes institutionnalisées, la principale source de contact (une fois les visites familiales supprimées) est causée par la contamination croisée avec le personnel soignant qui prodigue des soins directs ou d'autres résidents infectés. Dans les Ehpad, les effectifs sont beaucoup plus limités que dans les hôpitaux de soins aigus (aggravés par la demande de professionnels due à l'épidémie). De plus, la possibilité d'isolement des patients infectés est très limitée : En moyenne, les résidences n'ont que 15 % de leurs chambres préparées pour l'isolement.

Parmi les différentes stratégies thérapeutiques testées, l'utilisation de l'hydroxychloroquine (HCQ) apparaît comme une option viable, bien qu'avec des limites dans les études. Cette utilisation est déjà proposée depuis longtemps en raison de son action antivirale potentielle, puisqu'elle alcalinise le pH cellulaire nécessaire à la liaison du virus à la cellule hôte et interfère avec la glycosylation des récepteurs ECA2 et bloque le transport endosomatique du virus. L'HCQ administrée dans une plage de doses sûres est distribuée dans tout le corps, y compris le parenchyme pulmonaire après administration orale, avec peu d'effets indésirables. Par rapport aux antiviraux à l'étude pour l'infection par le SRAS-CoV-2, il est beaucoup plus faisable dans des conditions réelles de pratique clinique d'accéder à l'HCQ, un médicament sur lequel, en plus, il y a une énorme expérience, sa sécurité est bien connue, Il est financé par le National Health System (NHS), il est bon marché et accessible sur le NHS. Il existe actuellement plusieurs essais cliniques en cours et un consensus a été développé qui recommande leur utilisation chez les patients atteints de pneumonie SARS-CoV-2. Concernant l'utilisation prophylactique de l'HCQ, un autre essai en Espagne vient de commencer à l'utiliser dans une stratégie « tester et traiter » chez des patients de la population générale, mais il n'affecte pas directement la population institutionnalisée. Notre étude vise à explorer si l'administration de la chimioprophylaxie dans les maisons de retraite est une stratégie de protection à la fois pour les personnes institutionnalisées et les professionnels eux-mêmes.

Il s'agit d'une étude en grappes contrôlée, randomisée et en triple aveugle. La population cible principale de l'étude est constituée de professionnels qui fournissent des soins directs dans des maisons de retraite (aides-soignants et infirmières) et de personnes âgées institutionnalisées.

La base de sondage sera intégrée par les Communautés d'Andalousie, Madrid, Aragon et la Communauté autonome de Navarre. Un calcul d'échantillon prudent a été conçu, en raison de l'incertitude actuelle concernant l'incidence. L'incidence de l'Andalousie a été prise comme limite inférieure et l'incidence fournie dans l'étude de Kimball et al. comme limite supérieure, et en gardant à l'esprit que de nombreuses maisons de retraite prennent des mesures pour isoler et reloger les résidents. Diminuer le taux d'infection minimum chez les résidents de 25% à 10% (delta = -0,15), avec un alpha de 0,05, une puissance de 80%, en supposant un minimum de 13 résidents par cluster avec un CCI de 0,1, avec un taux de remplacement des pertes de 25%, il faudrait un total de 1050 résidents, avec 7 clusters dans chaque étape, répartis dans un total de 84 maisons de repos. Concernant les travailleurs, en prenant les références andalouses et l'étude de McMichael et al. faire passer le taux d'infection minimum chez les professionnels de 18% à 5% (delta = -0,13), avec les mêmes paramètres de puissance, en supposant un minimum de 10 professionnels par cluster avec un CCI de 0,1, et un taux de remplacement de 5% 880 professionnels avec le même nombre de clusters et d'EHPAD sont nécessaires.

L'étude PREVICHARM a été conçue à l'origine fin mars 2020 comme un essai clinique randomisé par grappes étagées, puisqu'il s'agissait d'une voie méthodologique qui permettait à l'époque à tous les sujets participants de recevoir le médicament en chimioprophylaxie, de manière échelonnée, sans perdre la comparaison avec un groupe témoin. Après l'évolution de la pandémie et la recherche autour de l'HCQ, l'équipe de recherche a envisagé la nécessité d'introduire certaines modifications dans la conception, d'éliminer l'échelonnement dans la séquence d'essai, de maintenir la conception contrôlée et randomisée par grappes, mais, d'introduire une affectation de deux bras parallèles en triple aveugle pour, d'une part, avoir une conception totalement en aveugle qui améliore la robustesse des conclusions et, d'autre part, simplifier l'opérationnalisation de l'essai et ainsi renforcer encore sa faisabilité. Un critère sur le délai nécessaire à l'inclusion a également été mis à jour, le ramenant à 8 jours, compte tenu des connaissances actuelles sur la valeur prédictive de la PCR au cours de l'infection chez les patients exposés.

Les modifications n'affectent ni les objectifs, ni les hypothèses, ni les résultats, ni les procédures d'évaluation de ceux-ci, ni les suivis ou l'évaluation de la sécurité de l'essai.

Variables : Sociodémographique, ajustement et contrôle des facteurs de confusion (Cluster, temps de suivi, heures travaillées par chaque professionnel pendant l'étude, gradient d'application des mesures non pharmacologiques) ; Critères d'évaluation principaux : nombre de cas secondaires d'infection par le SRAS-CoV2 chez les résidents et d'infection par le SRAS-CoV-2 chez les soignants qui fournissent des soins directs ; Critères secondaires : mortalité, observance du traitement, symptômes de l'infection par le SRAS-CoV-2, hospitalisation du personnel et événements indésirables.

Toutes les maisons de soins infirmiers de la province seront invitées à participer et après la randomisation, l'inclusion progressive des résidences commencera, en demandant le consentement des professionnels à inclure et en procédant à la collecte de l'exsudat basal et des variables d'étude. Dans les maisons de retraite randomisées à chaque étape en tant qu'intervention, le régime HCQ sera fourni et le suivi de l'exsudat nasopharyngé sera effectué pour RT-PCR à 6 et 14 jours. Dans ceux de l'étape du groupe de contrôle, un exsudat sera collecté les mêmes jours que le groupe d'intervention. Une fois inscrits, les sujets recevront un double prélèvement naso-oro-pharyngé et recevront un médicament en aveugle (HCQ ou placebo, selon le cas) pour l'ensemble du cycle de chimioprophylaxie. Par la suite, des frottis seront repris à 6 et 14 jours. La procédure de prélèvement des échantillons sera standardisée à travers le protocole élaboré par le Ministère de la Santé et les techniciens seront préalablement formés à son exécution.

Les techniciens se rendront dans chaque résidence selon une cadence préétablie par l'équipe de recherche.

Les événements indésirables seront surveillés à chaque visite hebdomadaire selon une procédure standardisée (troubles gastro-intestinaux, troubles de l'appétit, hypoglycémie, perte de poids, diminution de l'acuité visuelle, photophobie, troubles de l'accommodation visuelle avec symptômes de vision floue, surdité, acouphènes et vertiges, faiblesse musculaire, symptômes de troubles hépatiques et rénaux, troubles neurologiques). Les événements indésirables graves et non graves seront distingués et seront notifiés au moyen d'une procédure standard au comité d'éthique de la recherche et à l'Agence espagnole des médicaments et des produits de santé. Une police d'assurance a été contractée pour la couverture des risques.

L'étude respectera tous les préceptes de la Déclaration d'Helsinki et ses révisions ultérieures, ainsi que les Normes de bonnes pratiques. Les participants seront informés des caractéristiques et du but de l'étude et seront invités à donner leur consentement éclairé conformément à la réglementation en vigueur en Espagne à l'aide du formulaire et de la fiche d'information correspondante. L'étude a été approuvée par le Comité provincial d'éthique de la recherche de Malaga et l'Agence espagnole des médicaments et des produits de santé, ainsi que par les institutions participantes.

Tout le processus de suivi des essais et la pharmacovigilance seront effectués par les unités d'essais cliniques du réseau espagnol de recherche clinique des centres participants.

Une analyse exploratoire des données, une analyse bivariée (chi carré, Student t, ANOVA ou leurs équivalents non paramétriques en cas de non-normalité) seront effectuées et l'hypothèse principale sera testée à l'aide de modèles linéaires généralisés binomiaux et de Poisson, prenant également le cluster, comme facteur d'effets aléatoires et le temps comme facteur fixe. Des analyses intra-sujets seront réalisées à l'aide de modèles linéaires généralisés mixtes. Toutes les analyses seront effectuées en intention de traiter, à l'aide de modèles d'imputation multiples.

La durée totale estimée est de 12 mois maximum.