Prevenzione dell'infezione da COVID19 nelle case di cura mediante chemioprofilassi con idrossiclorochina (PREVICHARM) (PREVICHARM)

L'obiettivo di questo studio è valutare l'efficacia della chemioprofilassi con idrossiclorochina nel personale sanitario e nei residenti:

1. l'incidenza di casi secondari di infezione da SARS-CoV-2 nei residenti
2. l'incidenza dell'infezione da SARS-CoV-2 nel personale. Valutare l'effetto delle misure per promuovere il controllo delle infezioni. Disegno: studio multicentrico a grappolo controllato, randomizzato, in triplo cieco. Soggetti: anziani istituzionalizzati e personale delle case di cura in quattro comunità autonome.

Campione: 880 professionisti, 1050 residenti in 84 residenze. Verranno somministrati 800 mg di idrossiclorochina il primo giorno e 400 mg nei quattro giorni successivi. L'essudato rinofaringeo verrà prelevato per la RT-PCR di base e dopo sei e 14 giorni dalla somministrazione di idrossiclorochina.

La mortalità, la compliance, la sicurezza, i sintomi e il ricovero ospedaliero saranno valutati in secondo luogo.

Il gruppo a più alto rischio di infezione da SARS-CoV-2 è quello delle persone di età superiore ai 60 anni, con malattie cardiovascolari, diabete, BPCO e immunosoppressione, raggiungendo fino al 32% delle persone infette. Ma, inoltre, l'impatto è particolarmente insidioso tra gli anziani istituzionalizzati. Il Ministero della Salute spagnolo ha sviluppato alcuni regolamenti con misure per frenare l'impatto in questo contesto. L'OMS colloca le persone istituzionalizzate come un gruppo molto vulnerabile a causa del loro stretto contatto permanente con altre persone nella residenza, l'abbondanza di attività di gruppo, la presenza di persone con disabilità cognitiva e la necessità di aiuto per le loro attività della vita quotidiana, che comporta uno stretto contatto fisico con il personale sanitario. Anche gli interventi di prevenzione e controllo dell'infezione potrebbero incidere seriamente sulla salute mentale e sul benessere di queste persone vulnerabili, anche se non contraggono l'infezione. Nella provincia di Malaga (Spagna) è stata elaborata una checklist composta da 13 item relativi alla conoscenza e al rispetto delle regole di prevenzione, autoprotezione, isolamento e circuiti, svolta dagli infermieri di case management. Questo strumento contiene molte delle raccomandazioni dell'OMS e può essere un elemento che potrebbe fare la differenza in questo contesto.

È noto che una percentuale significativa di persone infette ha avuto stretti contatti con casi probabili o confermati di SARS-CoV-2. Nelle persone istituzionalizzate, la principale fonte di contatto (una volta eliminate le visite familiari) è causata dalla contaminazione incrociata con il personale di cura che presta assistenza diretta o altri residenti infetti. Nelle case di cura, i rapporti del personale sono molto più limitati che negli ospedali per acuti (aggravati dalla domanda di professionisti a causa dell'epidemia). Inoltre, la possibilità di isolamento dei pazienti infetti è molto limitata: in media, le residenze hanno solo il 15% delle loro stanze preparate per l'isolamento.

Tra le varie strategie terapeutiche in fase di sperimentazione, l'uso dell'idrossiclorochina (HCQ) emerge come una valida opzione, seppur con limitazioni negli studi. Questo utilizzo è già stato proposto da tempo per la sua potenziale azione antivirale, poiché alcalinizza il pH cellulare necessario per il legame del virus alla cellula ospite e interferisce con la glicosilazione dei recettori ECA2 e blocca il trasporto endosomatico del virus. L'HCQ somministrato in un intervallo di dose sicuro è distribuito in tutto il corpo, compreso il parenchima polmonare dopo somministrazione orale, con pochi effetti avversi. Rispetto agli antivirali allo studio per l'infezione da SARS-CoV-2, è molto più fattibile nelle reali condizioni di pratica clinica accedere a HCQ, un farmaco sul quale, inoltre, esiste un'enorme esperienza, la sua sicurezza è ben nota, è finanziato dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN), è economico e accessibile sul SSN. Attualmente sono in corso diversi studi clinici ed è stato sviluppato un consenso che ne raccomanda l'uso nei pazienti con polmonite da SARS-CoV-2. Per quanto riguarda l'uso profilattico di HCQ, un altro studio in Spagna ha appena iniziato a utilizzarlo in una strategia "test and treat" in pazienti della popolazione generale, ma non riguarda direttamente la popolazione istituzionalizzata. Il nostro studio si propone di esplorare se la somministrazione della chemioprofilassi nelle case di cura sia una strategia protettiva sia per le persone istituzionalizzate che per gli stessi professionisti.

Questo è uno studio cluster controllato, randomizzato, in triplo cieco. La popolazione target primaria dello studio è costituita da professionisti che forniscono assistenza diretta nelle case di cura (assistenti infermieristici e infermieri) e anziani istituzionalizzati.

Il quadro di campionamento sarà integrato dalle Comunità dell'Andalusia, Madrid, Aragona e dalla Comunità Autonoma di Navarra. È stato progettato un calcolo campionario conservativo, a causa dell'attuale incertezza relativa all'incidenza. L'incidenza dell'Andalusia è stata presa come limite inferiore e l'incidenza fornita nello studio di Kimball et al. come limite massimo e tenendo presente che molte case di cura stanno adottando misure per isolare e trasferire i residenti. Per ridurre il tasso minimo di infezione nei residenti dal 25% al ​​10% (delta = -0,15), con un alfa di 0,05, una potenza dell'80%, ipotizzando un minimo di 13 residenti per cluster con un CCI di 0,1, con un tasso di sostituzione delle perdite del 25%, sarebbero necessari un totale di 1050 residenti, con 7 cluster in ciascuno gradino, distribuito in un totale di 84 case di cura. Per quanto riguarda i lavoratori, prendendo i riferimenti dall'Andalusia e dallo studio di McMichael et al. ridurre il tasso minimo di infezione nei professionisti dal 18% al 5% (delta = -0,13), a parità di parametri di potenza, ipotizzando un minimo di 10 professionisti per cluster con un CCI 0,1 e un tasso di sostituzione del 5% sono richiesti 880 professionisti con lo stesso numero di cluster e RSA.

Lo studio PREVICHARM è stato originariamente concepito alla fine di marzo 2020 come sperimentazione clinica randomizzata per cluster a cuneo graduale, poiché si trattava di un percorso metodologico che a quel tempo consentiva a tutti i soggetti partecipanti di ricevere il farmaco come chemioprofilassi, in maniera scaglionata, senza perdere il confronto con un gruppo di controllo. Dopo l'evoluzione della pandemia e la ricerca attorno a HCQ, il gruppo di ricerca ha ritenuto necessario introdurre alcune modifiche nel disegno, per eliminare lo scaglionamento nella sequenza di prova, mantenendo il disegno controllato e randomizzato per cluster, ma, introducendo un'assegnazione di due bracci paralleli in triplo cieco per, da un lato, avere un design totalmente cieco che migliora la robustezza delle conclusioni e, dall'altro, semplificare l'operatività della sperimentazione e quindi rafforzarne ulteriormente la fattibilità. È stato inoltre aggiornato un criterio sul periodo di tempo necessario all'inclusione, riducendolo a 8 giorni, alla luce delle attuali conoscenze sul valore predittivo della PCR in corso di infezione nei pazienti esposti.

Le modifiche non pregiudicano gli obiettivi, né le ipotesi, né gli esiti, né le procedure di valutazione degli stessi, né i follow-up o la valutazione della sicurezza della sperimentazione.

Variabili: sociodemografiche, regolazione e controllo dei fattori confondenti (cluster, tempo di follow-up, ore lavorate da ciascun professionista durante lo studio, gradiente di applicazione delle misure non farmacologiche); Endpoint primari: numero di casi secondari di infezione da SARS-CoV2 tra i residenti e infezione da SARS-CoV-2 negli operatori sanitari che forniscono assistenza diretta; Endpoint secondari: mortalità, compliance al trattamento, sintomi di infezione da SARS-CoV-2, ricovero ospedaliero del personale ed eventi avversi.

Saranno invitate a partecipare tutte le RSA della provincia e, dopo la randomizzazione, inizierà l'inserimento graduale delle residenze, richiedendo il consenso dei professionisti da inserire e procedendo alla raccolta dell'essudato basale e delle variabili di studio. Nelle case di cura randomizzate in ogni fase come intervento, verrà fornito il regime HCQ e verrà eseguito il follow-up dell'essudato rinofaringeo per RT-PCR a 6 e 14 giorni. In quelli nella fase del gruppo di controllo, verrà raccolto un essudato negli stessi giorni del gruppo di intervento. Una volta arruolati, i soggetti riceveranno un doppio tampone naso-oro-faringeo e verranno forniti farmaci in cieco (HCQ o placebo, a seconda dei casi) per l'intero ciclo di chemioprofilassi. Successivamente, gli strisci verranno prelevati nuovamente a 6 e 14 giorni. La procedura di raccolta dei campioni sarà standardizzata attraverso il protocollo sviluppato dal Ministero della Salute e i tecnici saranno formati in anticipo sulla sua esecuzione.

I tecnici si recheranno in ogni residenza secondo una cadenza prestabilita dal gruppo di ricerca.

Gli eventi avversi saranno monitorati ad ogni visita settimanale utilizzando una procedura standardizzata (disturbi gastrointestinali, disturbi dell'appetito, ipoglicemia, perdita di peso, diminuzione dell'acuità visiva, fotofobia, compromissione dell'accomodazione visiva con sintomi di visione offuscata, sordità, tinnito e vertigini, debolezza muscolare, sintomi di disturbi epatici e renali, disturbi neurologici). Gli eventi avversi gravi e non gravi saranno distinti e saranno notificati mediante una procedura standard al Comitato etico della ricerca e all'Agenzia spagnola per i medicinali e i prodotti sanitari. E' stata stipulata una polizza assicurativa per la copertura dei rischi.

Lo studio rispetterà tutti i precetti della Dichiarazione di Helsinki e le sue successive revisioni, nonché gli Standard di Buona Pratica. I partecipanti saranno informati delle caratteristiche e dello scopo dello studio e verrà chiesto il consenso informato in conformità con i regolamenti in vigore in Spagna utilizzando il modulo e il foglio informativo corrispondente. Lo studio è stato approvato dal Comitato etico della ricerca provinciale di Malaga e dall'Agenzia spagnola per i medicinali e i prodotti sanitari, nonché dalle istituzioni partecipanti.

Tutto il processo di monitoraggio della sperimentazione e la farmacovigilanza saranno svolti dalle unità di sperimentazione clinica della rete spagnola di ricerca clinica dei centri partecipanti.

Verranno eseguite analisi esplorative dei dati, analisi bivariate (chi quadrato, Student t, ANOVA o loro equivalenti non parametrici in caso di non normalità) e l'ipotesi principale sarà testata utilizzando modelli binomiali lineari generalizzati e modelli di Poisson, prendendo anche il cluster, come fattore di effetti casuali e il tempo come fattore fisso. Le analisi intrasoggettive saranno effettuate utilizzando modelli lineari generalizzati misti. Tutte le analisi saranno eseguite per intenzione al trattamento, utilizzando modelli di imputazione multipli.

La durata totale stimata è di un massimo di 12 mesi.