Профилактика инфекции COVID-19 в домах престарелых с помощью химиопрофилактики гидроксихлорохином (ПРЕВИЧАРМ) (PREVICHARM)

Целью данного исследования является оценка эффективности химиопрофилактики гидроксихлорохином у медицинского персонала и жителей:

1. заболеваемость вторичными случаями инфекции SARS-CoV-2 среди жителей
2. заболеваемость SARS-CoV-2 среди персонала. Оценить эффект от мер по усилению инфекционного контроля. Дизайн: контролируемое, рандомизированное, тройное слепое кластерное многоцентровое исследование. Субъекты: Институционализированные пожилые люди и персонал домов престарелых в четырех автономных сообществах.

Выборка: 880 специалистов, 1050 резидентов в 84 резиденциях. Им будут давать 800 мг гидроксихлорохина в первый день и 400 мг в последующие четыре дня. Назофарингеальный экссудат будет взят для базовой ОТ-ПЦР, а также через шесть и 14 дней после введения гидроксихлорохина.

Смертность, соблюдение режима лечения, безопасность, симптомы и госпитализация будут оцениваться во вторую очередь.

Группой самого высокого риска заражения SARS-CoV-2 являются люди старше 60 лет с сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом, ХОБЛ и иммуносупрессией, достигающие до 32% инфицированных. Но, кроме того, воздействие особенно коварно среди институциализированных пожилых людей. Министерство здравоохранения Испании разработало некоторые правила с мерами по сдерживанию воздействия в этом контексте. ВОЗ относит людей, находящихся в интернатных учреждениях, к очень уязвимой группе из-за их постоянного тесного контакта с другими людьми по месту жительства, обилия групповых занятий, присутствия людей с когнитивными нарушениями и потребности в помощи в их повседневной жизнедеятельности, которая предполагает тесное общение. физический контакт с медицинским персоналом. Даже меры по профилактике и борьбе с инфекцией могут серьезно повлиять на психическое здоровье и благополучие этих уязвимых людей, даже если они не заразятся инфекцией. В провинции Малага (Испания) разработан контрольный список, состоящий из 13 пунктов, связанных со знанием и соблюдением правил профилактики, самозащиты, изоляции и обходов, проводимых медицинскими сестрами, ведущими делопроизводство. Этот инструмент содержит многие рекомендации ВОЗ и может быть элементом, который может изменить ситуацию в этом контексте.

Известно, что значительная часть инфицированных имела тесный контакт с вероятными или подтвержденными случаями SARS-CoV-2. У людей, помещенных в лечебные учреждения, основным источником контакта (после прекращения семейных посещений) является перекрестное заражение от медицинского персонала, оказывающего непосредственный уход, или других инфицированных жителей. В домах престарелых численность персонала гораздо меньше, чем в больницах неотложной помощи (что усугубляется спросом на специалистов из-за эпидемии). Кроме того, возможность изоляции инфицированных пациентов очень ограничена: в среднем в общежитиях подготовлено к изоляции только 15% комнат.

Среди различных тестируемых терапевтических стратегий использование гидроксихлорохина (HCQ) представляется жизнеспособным вариантом, хотя и с ограничениями в исследованиях. Это использование уже давно предлагалось из-за его потенциального противовирусного действия, поскольку оно подщелачивает клеточный рН, необходимый для связывания вируса с клеткой-хозяином, препятствует гликозилированию рецепторов ЕСА2 и блокирует эндосоматический транспорт вируса. ГХ, введенный в безопасном диапазоне доз, распределяется по всему телу, включая паренхиму легких после перорального приема, с небольшими побочными эффектами. По сравнению с изучаемыми противовирусными препаратами для инфекции SARS-CoV-2, в условиях реальной клинической практики гораздо более осуществим доступ к HCQ, препарату, по которому, кроме того, имеется огромный опыт, его безопасность хорошо известна, он финансируется. Национальной системой здравоохранения (NHS), это дешево и доступно в NHS. В настоящее время проводится несколько клинических испытаний, и был достигнут консенсус, который рекомендует их использование у пациентов с пневмонией SARS-CoV-2. Что касается профилактического использования HCQ, в другом испытании в Испании только что началось его использование в стратегии «тестируй и лечи» у пациентов из общей популяции, но оно не оказывает прямого влияния на стационарное население. Наше исследование направлено на изучение того, является ли введение химиопрофилактики в домах престарелых защитной стратегией как для людей, находящихся в лечебных учреждениях, так и для самих специалистов.

Это контролируемое, рандомизированное, тройное слепое кластерное исследование. Основная целевая группа исследования состоит из специалистов, оказывающих непосредственный уход в домах престарелых (помощницы по уходу и медсестры), и пожилых людей, находящихся в специализированных учреждениях.

Основа выборки будет объединена сообществами Андалусии, Мадрида, Арагона и Автономным сообществом Наварры. Был разработан консервативный расчет выборки из-за текущей неопределенности в отношении заболеваемости. Заболеваемость Андалусии была принята за нижний предел, а заболеваемость, приведенная в исследовании Kimball et al. как верхний предел, и принимая во внимание, что многие дома престарелых принимают меры по изоляции и переселению жителей. Чтобы снизить минимальный уровень заражения среди жителей с 25% до 10% (дельта = -0,15), с альфой 0,05, мощностью 80%, предполагая минимум 13 резидентов на кластер с CCI 0,1, с коэффициентом замещения потерь 25%, всего потребуется 1050 резидентов, по 7 кластеров в каждом шаг, распределенный в общей сложности 84 домов престарелых. Что касается рабочих, то, взяв ссылки из Андалусии и исследование McMichael et al. снизить минимальный уровень заражения среди специалистов с 18% до 5% (дельта = -0,13), с теми же параметрами мощности, предполагая минимум 10 специалистов на кластер с CCI 0,1 и коэффициентом замещения 5% требуется 880 специалистов с тем же количеством кластеров и домов престарелых.

Исследование PREVICHARM изначально было задумано в конце марта 2020 года как рандомизированное клиническое исследование методом ступенчатых клиновидных кластеров, поскольку это был методологический путь, который на тот момент позволял всем участвующим субъектам получать препарат в качестве химиопрофилактики, в шахматном порядке, без потери сравнение с контрольной группой. После развития пандемии и исследований, связанных с HCQ, исследовательская группа сочла необходимым внести некоторые изменения в дизайн, чтобы устранить ошеломление в последовательности испытаний, сохраняя дизайн контролируемым и рандомизированным по кластерам, но вводя назначение двух параллельных ветвей тройным слепым методом, чтобы, с одной стороны, иметь полностью слепой дизайн, который повышает надежность выводов, а с другой стороны, упрощает проведение исследования и, таким образом, еще больше повышает его осуществимость. Критерий периода времени, необходимого для включения, также был обновлен, сократив его до 8 дней, в свете современных знаний о прогностической ценности ПЦР в ходе инфекции у подвергшихся воздействию пациентов.

Модификации не влияют на цели, или гипотезы, или исходы, или процедуры их оценки, или последующие действия, или оценку безопасности испытания.

Переменные: социально-демографические, корректировка и контроль вмешивающихся факторов (кластер, время наблюдения, часы, отработанные каждым специалистом во время исследования, градиент применения немедикаментозных мер); Первичные конечные точки: количество вторичных случаев инфекции SARS-CoV2 среди жителей и инфекции SARS-CoV-2 среди лиц, обеспечивающих непосредственный уход; Вторичные конечные точки: смертность, соблюдение режима лечения, симптомы инфекции SARS-CoV-2, госпитализация персонала и нежелательные явления.

Все дома престарелых в провинции будут приглашены к участию, и после рандомизации начнется поэтапное включение жилых домов с запросом согласия специалистов для включения и продолжением сбора базального экссудата и изучения переменных. В рандомизированных домах престарелых на каждом этапе в качестве вмешательства будет предоставляться режим HCQ, а последующее наблюдение экссудата из носоглотки будет проводиться для ОТ-ПЦР через 6 и 14 дней. У пациентов из контрольной группы экссудат будет собираться в те же дни, что и в группе вмешательства. После регистрации субъекты получат двойной мазок из носо-ротоглотки и будут получать лекарства вслепую (HCQ или плацебо, в зависимости от ситуации) на весь цикл химиопрофилактики. В дальнейшем мазки будут брать повторно на 6 и 14 сутки. Процедура сбора образцов будет стандартизирована с помощью протокола, разработанного Министерством здравоохранения, и технические специалисты будут заранее обучены ее выполнению.

Техники отправятся в каждую резиденцию в соответствии с ритмом, заранее установленным исследовательской группой.

Нежелательные явления будут отслеживаться при каждом еженедельном посещении с использованием стандартизированной процедуры (желудочно-кишечные расстройства, нарушения аппетита, гипогликемия, потеря веса, снижение остроты зрения, светобоязнь, нарушение зрительной аккомодации с симптомами нечеткости зрения, глухота, шум в ушах и головокружение, мышечная слабость, симптомы поражения печени и почек, неврологические расстройства). Серьезные и несерьезные нежелательные явления будут различаться, и о них будет сообщено с помощью стандартной процедуры Комитету по этике исследований и Испанскому агентству по лекарственным средствам и продуктам медицинского назначения. Для покрытия рисков был заключен договор страхования.

Исследование будет соответствовать всем предписаниям Хельсинкской декларации и ее последующих редакций, а также Стандартам надлежащей практики. Участники будут проинформированы о характеристиках и целях исследования, и им будет предложено дать информированное согласие в соответствии с действующими в Испании правилами с использованием формы и соответствующего информационного листа. Исследование было одобрено Комитетом по этике исследований провинции Малага и Испанским агентством по лекарственным средствам и товарам для здоровья, а также участвующими учреждениями.

Весь процесс мониторинга испытаний и фармаконадзор будет осуществляться подразделениями клинических исследований Испанской сети клинических исследований участвующих центров.

Будет проведен исследовательский анализ данных, двумерный анализ (хи-квадрат, t Стьюдента, ANOVA или их непараметрические эквиваленты в случае ненормальности), и основная гипотеза будет проверена с использованием обобщенных линейных биномиальных моделей и моделей Пуассона, а также с использованием кластера, как фактор случайных эффектов и время как фиксированный фактор. Внутрипредметный анализ будет проводиться с использованием смешанных обобщенных линейных моделей. Все анализы будут выполняться по намерению лечить с использованием нескольких моделей условного исчисления.

Общая предполагаемая продолжительность составляет максимум 12 месяцев.