Prevención de la infección por COVID19 en residencias de ancianos mediante quimioprofilaxis con hidroxicloroquina (PREVICHARM) (PREVICHARM)

El objetivo de este estudio es evaluar la efectividad de la quimioprofilaxis con hidroxicloroquina en personal sanitario y residentes:

1. la incidencia de casos secundarios de infección por SARS-CoV-2 en residentes
2. la incidencia de infección por SARS-CoV-2 en el personal. Evaluar el efecto de las medidas para promover el control de infecciones. Diseño: Ensayo multicéntrico por conglomerados, controlado, aleatorizado, triple ciego. Sujetos: Personas mayores institucionalizadas y personal de residencias de mayores en cuatro Comunidades Autónomas.

Muestra: 880 profesionales, 1050 residentes en 84 residencias. Se les administrará 800 mg de hidroxicloroquina el primer día y 400 mg en los cuatro días siguientes. Se tomará exudado nasofaríngeo para RT-PCR basal, ya los 6 y 14 días tras la administración de hidroxicloroquina.

Se evaluará secundariamente la mortalidad, el cumplimiento, la seguridad, los síntomas y el ingreso hospitalario.

El grupo de mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2 es el de las personas mayores de 60 años, con enfermedades cardiovasculares, diabetes, EPOC e inmunosupresión, llegando hasta el 32% de los infectados. Pero, además, el impacto es especialmente insidioso entre las personas mayores institucionalizadas. El Ministerio de Sanidad español ha desarrollado una normativa con medidas para frenar el impacto en este contexto. La OMS sitúa a las personas institucionalizadas como un grupo muy vulnerable por su contacto estrecho permanente con otras personas de la residencia, la abundancia de actividades grupales, la presencia de personas con deterioro cognitivo y la necesidad de ayuda para sus actividades de la vida diaria, lo que implica estrecha contacto físico con el personal sanitario. Incluso las intervenciones para prevenir y controlar la infección podrían afectar seriamente la salud mental y el bienestar de estas personas vulnerables, incluso si no contraen la infección. En la provincia de Málaga (España) se ha elaborado una lista de verificación compuesta por 13 ítems relacionados con el conocimiento y cumplimiento de las normas de prevención, autoprotección, aislamiento y circuitos, realizada por enfermeras gestoras de casos. Este instrumento contiene muchas de las recomendaciones de la OMS y puede ser un elemento que podría marcar la diferencia en este contexto.

Se sabe que una proporción significativa de los infectados ha tenido contacto cercano con casos probables o confirmados de SARS-CoV-2. En las personas institucionalizadas, la principal fuente de contacto (una vez eliminadas las visitas familiares) se produce por contaminación cruzada con el personal asistencial que atiende directamente u otros residentes infectados. En las residencias de ancianos, las proporciones de personal son mucho más limitadas que en los hospitales de agudos (agravadas por la demanda de profesionales debido a la epidemia). Además, la posibilidad de aislamiento de pacientes infectados es muy limitada: De media, las residencias solo tienen preparado el 15% de sus habitaciones para el aislamiento.

Entre las diversas estrategias terapéuticas que se están probando, el uso de hidroxicloroquina (HCQ) surge como una opción viable, aunque con limitaciones en los estudios. Este uso ya se ha propuesto durante mucho tiempo debido a su potencial acción antiviral, ya que alcaliniza el pH celular necesario para la unión del virus a la célula huésped e interfiere con la glicosilación de los receptores ECA2 y bloquea el transporte endosomático del virus. La HCQ administrada en un rango de dosis seguro se distribuye por todo el organismo, incluido el parénquima pulmonar tras su administración oral, con pocos efectos adversos. Frente a los antivirales en estudio para la infección por SARS-CoV-2, es mucho más factible en condiciones de práctica clínica real acceder a HCQ, un fármaco sobre el que, además, existe una enorme experiencia, su seguridad es bien conocida, está financiado por el Sistema Nacional de Salud (NHS), es barato y accesible en el NHS. Actualmente hay varios ensayos clínicos en marcha y se ha desarrollado un consenso que recomienda su uso en pacientes con neumonía por SARS-CoV-2. En cuanto al uso profiláctico de HCQ, acaba de comenzar otro ensayo en España para usarlo en una estrategia de "test and treat" en pacientes de la población general, pero no afecta directamente a la población institucionalizada. Nuestro estudio pretende explorar si la administración de quimioprofilaxis en residencias de ancianos es una estrategia protectora tanto para las personas institucionalizadas como para los propios profesionales.

Se trata de un estudio de conglomerados, controlado, aleatorizado, triple ciego. La población diana primaria del estudio está formada por profesionales que prestan cuidados directos en residencias de ancianos (auxiliares de enfermería y enfermeras) y personas mayores institucionalizadas.

El marco muestral estará integrado por las Comunidades de Andalucía, Madrid, Aragón y la Comunidad Autónoma de Navarra. Se ha diseñado un cálculo muestral conservador, dada la incertidumbre actual en cuanto a la incidencia. Se ha tomado como límite inferior la incidencia de Andalucía y la proporcionada en el estudio de Kimball et al. como límite superior, y teniendo en cuenta que muchas residencias de ancianos están tomando medidas para aislar y reubicar a los residentes. Para disminuir la tasa mínima de infección en residentes del 25% al ​​10% (delta = -0.15), con un alfa de 0,05, una potencia del 80%, suponiendo un mínimo de 13 residentes por conglomerado con un CCI de 0,1, con una tasa de reemplazo de pérdidas del 25%, serían necesarios un total de 1050 residentes, con 7 conglomerados en cada paso, distribuidas en un total de 84 residencias de mayores. En cuanto a los trabajadores, tomando las referencias de Andalucía y el estudio de McMichael et al. disminuir la tasa mínima de infección en profesionales del 18% al 5% (delta = -0,13), con los mismos parámetros de potencia, suponiendo un mínimo de 10 profesionales por clúster con un ICC 0,1, y una tasa de reposición del 5%, se requieren 880 profesionales con el mismo número de clústeres y residencias.

El estudio PREVICHARM se concibió originalmente a finales de marzo de 2020 como un ensayo clínico aleatorizado por clusters de cuña escalonada, ya que era un camino metodológico que en ese momento permitía a todos los sujetos participantes recibir el fármaco como quimioprofilaxis, de forma escalonada, sin perder la comparación con un grupo control. Tras la evolución de la pandemia y la investigación en torno a HCQ, el equipo de investigación se ha planteado la necesidad de introducir algunas modificaciones en el diseño, para eliminar el escalonamiento en la secuencia del ensayo, manteniendo el diseño controlado y aleatorizado por conglomerados, pero, introduciendo una asignación de dos brazos paralelos por triple ciego para, por un lado, tener un diseño totalmente ciego que mejore la robustez de las conclusiones y, por otro, simplificar la operacionalización del ensayo y así reforzar aún más su viabilidad. También se ha actualizado un criterio sobre el periodo de tiempo necesario para la inclusión, reduciéndolo a 8 días, a la luz del conocimiento actual sobre el valor predictivo de la PCR en el curso de la infección en pacientes expuestos.

Las modificaciones no afectan a los objetivos, ni a las hipótesis, ni a los resultados, ni a los procedimientos de evaluación de los mismos, ni a los seguimientos ni a la evaluación de la seguridad del ensayo.

Variables: Sociodemográficas, ajuste y control de confusores (Cluster, tiempo de seguimiento, horas trabajadas por cada profesional durante el estudio, gradiente de aplicación de medidas no farmacológicas); Criterios de valoración primarios: número de casos secundarios de infección por SARS-CoV2 entre residentes e infección por SARS-CoV-2 en cuidadores que brindan atención directa; Puntos finales secundarios: mortalidad, cumplimiento del tratamiento, síntomas de infección por SARS-CoV-2, ingreso hospitalario del personal y eventos adversos.

Se invitará a participar a todas las residencias de mayores de la provincia y tras la aleatorización se iniciará la inclusión escalonada de residencias, solicitando el consentimiento de los profesionales para ser incluidos y procediendo a la recogida de exudado basal y variables de estudio. En las residencias de ancianos aleatorizadas en cada paso como intervención se proporcionará el régimen HCQ y se realizará el seguimiento del exudado nasofaríngeo por RT-PCR a los 6 y 14 días. En aquellos en el paso del grupo de control, se recolectará un exudado en los mismos días que el grupo de intervención. Una vez inscritos, los sujetos recibirán un frotis naso-oro-faríngeo doble y se les proporcionará medicación a ciegas (HCQ o placebo, según corresponda) durante todo el ciclo de quimioprofilaxis. Posteriormente se volverán a tomar frotis a los 6 y 14 días. El procedimiento de toma de muestras se estandarizará a través del protocolo desarrollado por el Ministerio de Salud y se capacitará previamente a los técnicos en su realización.

Los técnicos irán a cada residencia según una cadencia preestablecida por el equipo investigador.

Los eventos adversos se controlarán en cada visita semanal mediante un procedimiento estandarizado (trastornos gastrointestinales, alteraciones del apetito, hipoglucemia, pérdida de peso, disminución de la agudeza visual, fotofobia, alteración de la acomodación visual con síntomas de visión borrosa, sordera, tinnitus y vértigo, debilidad muscular, síntomas de trastornos hepáticos y renales, trastornos neurológicos). Se distinguirán los eventos adversos graves y no graves y se notificarán mediante un procedimiento estándar al Comité de Ética de la Investigación, ya la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Se ha contratado una póliza de seguro para la cobertura de riesgos.

El estudio cumplirá con todos los preceptos de la Declaración de Helsinki y sus posteriores revisiones, así como con las Normas de Buenas Prácticas. Se informará a los participantes de las características y finalidad del estudio y se les solicitará el consentimiento informado de acuerdo con la normativa vigente en España mediante el formulario y la correspondiente ficha informativa. El estudio ha sido aprobado por el Comité Ético de Investigación de la Provincia de Málaga y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, así como por las instituciones participantes.

Todo el proceso de seguimiento y farmacovigilancia del ensayo será realizado por las Unidades de Ensayo Clínico de la Red Española de Investigación Clínica de los Centros participantes.

Se realizarán análisis exploratorios de datos, análisis bivariado (chi cuadrado, t de Student, ANOVA o sus equivalentes no paramétricos en caso de no normalidad) y se probará la hipótesis principal utilizando modelos binomiales lineales generalizados y de Poisson, tomando también el cluster, como factor de efectos aleatorios y el tiempo como factor fijo. Los análisis intrasujetos se realizarán utilizando modelos lineales generalizados mixtos. Todos los análisis se realizarán por intención de tratar, utilizando modelos de imputación múltiple.

La duración total estimada es de un máximo de 12 meses.