Forebyggelse af COVID19-infektion i plejehjem ved kemoprofylakse med hydroxychlorokin (PREVICHARM) (PREVICHARM)

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere effektiviteten af ​​hydroxychloroquin kemoprofylakse hos sundhedspersonale og beboere:

1. forekomsten af ​​sekundære tilfælde af SARS-CoV-2-infektion hos beboere
2. forekomsten af ​​SARS-CoV-2-infektion hos personalet. At vurdere effekten af ​​tiltag til fremme af smittebekæmpelse. Design: Kontrolleret, randomiseret, triple-blind klynge multicenterforsøg. Fag: Institutionaliserede ældre og plejehjemspersonale i fire selvstyrende kommuner.

Stikprøve: 880 professionelle, 1050 beboere fordelt på 84 boliger. De vil få 800 mg hydroxychloroquin den første dag og 400 mg i de efterfølgende fire dage. Nasopharyngeal ekssudat vil blive taget til baseline RT-PCR og seks og 14 dage efter administration af hydroxychloroquin.

Dødelighed, compliance, sikkerhed, symptomer og hospitalsindlæggelse vil blive evalueret sekundært.

Den højeste risikogruppe for SARS-CoV-2-infektion er personer over 60 år med hjerte-kar-sygdomme, diabetes, KOL og immunsuppression, som når op til 32 % af de smittede. Men derudover er påvirkningen især lumsk blandt institutionaliserede ældre. Det spanske sundhedsministerium har udviklet nogle regler med foranstaltninger til at begrænse virkningen i denne sammenhæng. WHO placerer institutionaliserede mennesker som en meget sårbar gruppe på grund af deres permanente tætte kontakt med andre mennesker i boligen, overfloden af ​​gruppeaktiviteter, tilstedeværelsen af ​​mennesker med kognitiv funktionsnedsættelse og behov for hjælp til deres daglige aktiviteter, som involverer tætte fysisk kontakt med sundhedspersonale. Selv indgrebene for at forebygge og kontrollere infektionen kan alvorligt påvirke den mentale sundhed og velbefindende hos disse sårbare mennesker, selvom de ikke pådrager sig infektionen. I provinsen Malaga (Spanien) er der udviklet en tjekliste bestående af 13 punkter relateret til viden og overholdelse af reglerne for forebyggelse, selvbeskyttelse, isolation og kredsløb, udført af sagsbehandlingssygeplejersker. Dette instrument indeholder mange af WHOs anbefalinger og kan være et element, der kan gøre en forskel i denne sammenhæng.

En betydelig del af de smittede vides at have haft tæt kontakt med sandsynlige eller bekræftede SARS-CoV-2 tilfælde. Hos institutionaliserede mennesker er hovedkilden til kontakt (når familiebesøg er elimineret) forårsaget af krydskontaminering med plejepersonalet, der yder direkte pleje eller andre inficerede beboere. På plejehjem er personaleforholdet meget mere begrænset end på akuthospitaler (forværret af efterspørgslen efter fagfolk på grund af epidemien). Endvidere er muligheden for isolering af inficerede patienter meget begrænset: I gennemsnit har bosteder kun 15 % af deres værelser forberedt til isolation.

Blandt de forskellige terapeutiske strategier, der testes, fremstår brugen af ​​hydroxychloroquin (HCQ) som en levedygtig mulighed, dog med begrænsninger i undersøgelserne. Denne anvendelse er allerede blevet foreslået i lang tid på grund af dens potentielle antivirale virkning, da den alkaliserer den cellulære pH, der er nødvendig for binding af virussen til værtscellen, og interfererer med glycosylering af ECA2-receptorer og blokerer endomatisk transport af virussen. HCQ administreret i et sikkert dosisområde fordeles i hele kroppen, inklusive lungeparenkymet efter oral administration, med få bivirkninger. Sammenlignet med de antivirale lægemidler, der er undersøgt for SARS-CoV-2-infektion, er det meget mere muligt under reelle kliniske praksisforhold at få adgang til HCQ, et lægemiddel, som der desuden er enorm erfaring med, dets sikkerhed er velkendt, Det er finansieret af National Health System (NHS), er det billigt og tilgængeligt på NHS. Der er i øjeblikket flere kliniske forsøg i gang, og der er udviklet en konsensus, der anbefaler deres anvendelse til patienter med SARS-CoV-2 lungebetændelse. Med hensyn til profylaktisk brug af HCQ, er et andet forsøg i Spanien netop begyndt at bruge det i en "test og behandle"-strategi hos patienter blandt den generelle befolkning, men det påvirker ikke direkte den institutionaliserede befolkning. Vores undersøgelse har til formål at undersøge, om administration af kemoprofylakse på plejehjem er en beskyttende strategi for både institutionaliserede mennesker og de professionelle selv.

Dette er et kontrolleret, randomiseret, tredobbelt-blindt klyngestudie. Undersøgelsens primære målgruppe består af fagpersoner, der yder direkte pleje på plejehjem (sygeplejersker og sygeplejersker) og institutionaliserede ældre.

Prøvetagningsrammen vil blive integreret af kommunerne Andalusien, Madrid, Aragon og det selvstyrende samfund Navarra. Der er designet en konservativ stikprøveberegning på grund af den nuværende usikkerhed med hensyn til incidens. Forekomsten af ​​Andalusien er blevet taget som den nedre grænse og forekomsten angivet i undersøgelsen af ​​Kimball et al. som en øvre grænse, og med tanke på, at mange plejehjem træffer foranstaltninger til at isolere og flytte beboere. For at reducere den mindste infektionsrate hos beboere fra 25 % til 10 % (delta = -0,15), med en alfa på 0,05, en potens på 80 %, forudsat at der er minimum 13 beboere pr. klynge med en CCI på 0,1, med en erstatningsrate for tab på 25 %, ville det være nødvendigt med i alt 1050 beboere, med 7 klynger i hver trin, fordelt på i alt 84 plejehjem. Med hensyn til arbejdere, tager referencerne fra Andalusien og undersøgelsen af ​​McMichael et al. at reducere minimumsinfektionsraten hos fagfolk fra 18 % til 5 % (delta = -0,13), med samme effektparametre, forudsat at der er minimum 10 fagpersoner pr. klynge med en CCI 0,1, og en udskiftningsgrad på 5 % kræves 880 fagpersoner med samme antal klynger og plejehjem.

PREVICHARM studiet blev oprindeligt udtænkt i slutningen af ​​marts 2020 som et randomiseret klinisk forsøg med stepped wedge clusters, da det var en metodisk vej, der på det tidspunkt gjorde det muligt for alle deltagende forsøgspersoner at modtage lægemidlet som kemoprofylakse på en forskudt måde uden at miste sammenligningen med en kontrolgruppe. Efter udviklingen af ​​pandemien og forskningen omkring HCQ, har forskerholdet overvejet behovet for at indføre nogle ændringer i designet, for at eliminere forskydningen i forsøgssekvensen, vedligeholde designet kontrolleret og randomiseret af klynger, men introducere en opgave af to parallelle arme ved triple blind for på den ene side at have et totalt blændet design, der forbedrer robustheden af ​​konklusionerne og på den anden side forenkler operationaliseringen af ​​forsøget og dermed yderligere styrker dets gennemførlighed. Et kriterium for den nødvendige tidsperiode til inklusion er også blevet opdateret og reduceret til 8 dage i lyset af den nuværende viden om den prædiktive værdi af PCR i infektionsforløbet hos udsatte patienter.

Ændringerne påvirker ikke målene eller hypoteserne eller resultaterne eller evalueringsprocedurerne heraf eller opfølgningen eller evalueringen af ​​forsøgets sikkerhed.

Variabler: Sociodemografisk, justering og kontrol af konfoundere (klynge, opfølgningstid, arbejdstimer af hver fagperson under undersøgelsen, gradient for anvendelse af ikke-farmakologiske foranstaltninger); Primære endepunkter: Antal sekundære tilfælde af SARS-CoV2-infektion blandt beboere og SARS-CoV-2-infektion hos pårørende, der yder direkte pleje; Sekundære endepunkter: dødelighed, compliance med behandling, symptomer på SARS-CoV-2-infektion, hospitalsindlæggelse af personale og uønskede hændelser.

Alle plejehjem i provinsen vil blive inviteret til at deltage, og efter randomisering vil den gradvise inklusion af boliger begynde, anmode om samtykke fra fagfolk til at blive inkluderet og fortsætte med at indsamle basal ekssudat og undersøgelsesvariabler. I de randomiserede plejehjem i hvert trin som en intervention, vil HCQ-kuren blive givet, og nasopharyngeal ekssudatopfølgningen vil blive udført for RT-PCR efter 6 og 14 dage. I dem i kontrolgruppetrinnet vil et ekssudat blive indsamlet på de samme dage som interventionsgruppen. Når forsøgspersonerne er tilmeldt, vil de modtage en dobbelt naso-oro-pharyngeal podning og vil få blindet medicin (HCQ eller placebo, alt efter hvad der er relevant) for hele kemoprofylaksecyklussen. Efterfølgende vil der blive taget udstrygninger igen ved 6 og 14 dage. Prøveindsamlingsproceduren vil blive standardiseret gennem den protokol, der er udviklet af sundhedsministeriet, og teknikere vil blive trænet på forhånd i dens ydeevne.

Teknikerne vil gå til hver bolig i henhold til en kadence, der er forudbestemt af forskerholdet.

Uønskede hændelser vil blive overvåget ved hvert ugentlige besøg ved hjælp af en standardiseret procedure (mave-tarmforstyrrelser, appetitforstyrrelser, hypoglykæmi, vægttab, nedsat synsstyrke, fotofobi, nedsat syn med symptomer på sløret syn, døvhed, tinnitus og svimmelhed, muskelsvaghed, symptomer på lever- og nyrelidelser, neurologiske lidelser). Alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger vil blive skelnet mellem og vil blive anmeldt ved hjælp af en standardprocedure til den forskningsetiske komité og til det spanske agentur for lægemidler og sundhedsprodukter. Der er tegnet en forsikringspolice til risikodækning.

Undersøgelsen vil overholde alle forskrifterne i Helsinki-erklæringen og dens efterfølgende revisioner samt standarderne for god praksis. Deltagerne vil blive informeret om undersøgelsens karakteristika og formål og vil blive bedt om informeret samtykke i overensstemmelse med de gældende regler i Spanien ved hjælp af formularen og det tilsvarende informationsark. Undersøgelsen er blevet godkendt af Malaga Provincial Research Ethics Committee og det spanske agentur for lægemidler og sundhedsprodukter samt de deltagende institutioner.

Al forsøgsovervågningsprocessen og lægemiddelovervågningen vil blive udført af de kliniske forsøgsenheder i det spanske kliniske forskningsnetværk i de deltagende centre.

Eksplorativ dataanalyse, bivariat analyse (chi square, Student t, ANOVA eller deres ikke-parametriske ækvivalenter i tilfælde af ikke-normalitet) vil blive udført, og hovedhypotesen vil blive testet ved hjælp af generaliserede lineære binomiale og Poisson-modeller, også ved at tage klyngen, som tilfældig effektfaktor og tid som en fast faktor. Intrasubjektanalyser vil blive udført ved brug af blandede generaliserede lineære modeller. Alle analyser vil blive udført efter intention om at behandle, ved hjælp af flere imputationsmodeller.

Den samlede estimerede varighed er maksimalt 12 måneder.