Preventie van COVID19-infectie in verpleeghuizen door chemoprofylaxe met hydroxychloroquine (PREVICHARM) (PREVICHARM)

Het doel van deze studie is het evalueren van de effectiviteit van hydroxychloroquine chemoprofylaxe bij zorgpersoneel en bewoners:

1. de incidentie van secundaire gevallen van SARS-CoV-2-infectie bij bewoners
2. de incidentie van SARS-CoV-2-infectie bij het personeel. Beoordelen van het effect van maatregelen ter bevordering van infectiebeheersing. Opzet: Gecontroleerde, gerandomiseerde, drievoudigblinde multicentrische clusterstudie. Onderwerpen: Geïnstitutionaliseerde ouderen en personeel in verpleeghuizen in vier autonome gemeenschappen.

Steekproef: 880 professionals, 1050 bewoners in 84 woningen. Ze krijgen de eerste dag 800 mg hydroxychloroquine en de daaropvolgende vier dagen 400 mg. Nasofaryngeaal exsudaat zal worden afgenomen voor basislijn RT-PCR, zes en veertien dagen na toediening van hydroxychloroquine.

Sterfte, therapietrouw, veiligheid, symptomen en ziekenhuisopname worden secundair beoordeeld.

De groep met het hoogste risico op SARS-CoV-2-infectie is die van mensen ouder dan 60 jaar, met hart- en vaatziekten, diabetes, COPD en immunosuppressie, tot 32% van de geïnfecteerden. Maar daarnaast is de impact vooral verraderlijk onder geïnstitutionaliseerde ouderen. Het Spaanse ministerie van Volksgezondheid heeft in deze context een aantal voorschriften ontwikkeld met maatregelen om de impact te beteugelen. De WGO beschouwt mensen in instellingen als een zeer kwetsbare groep vanwege hun permanent nauw contact met andere mensen in de woning, de overvloed aan groepsactiviteiten, de aanwezigheid van mensen met een cognitieve beperking en de behoefte aan hulp bij hun activiteiten van het dagelijks leven, waarbij nauwe fysiek contact met zorgpersoneel. Zelfs de interventies om de infectie te voorkomen en te beheersen, kunnen de geestelijke gezondheid en het welzijn van deze kwetsbare mensen ernstig aantasten, zelfs als ze de infectie niet oplopen. In de provincie Malaga (Spanje) is een checklist ontwikkeld bestaande uit 13 items met betrekking tot kennis en naleving van de regels van preventie, zelfbescherming, isolatie en circuits, uitgevoerd door casemanagementverpleegkundigen. Dit instrument bevat veel van de aanbevelingen van de WHO en kan in deze context een element zijn dat het verschil kan maken.

Van een aanzienlijk deel van de geïnfecteerden is bekend dat ze nauw contact hebben gehad met waarschijnlijke of bevestigde gevallen van SARS-CoV-2. Bij geïnstitutionaliseerde mensen wordt de belangrijkste bron van contact (nadat familiebezoek is geëlimineerd) veroorzaakt door kruisbesmetting met het zorgpersoneel dat directe zorg verleent of andere besmette bewoners. In verpleeghuizen is de personeelsratio veel beperkter dan in ziekenhuizen voor acute zorg (verergerd door de vraag naar professionals als gevolg van de epidemie). Bovendien is de mogelijkheid tot isolatie van geïnfecteerde patiënten zeer beperkt: gemiddeld hebben woningen slechts 15% van hun kamers voorbereid op isolatie.

Van de verschillende therapeutische strategieën die worden getest, komt het gebruik van hydroxychloroquine (HCQ) naar voren als een haalbare optie, zij het met beperkingen in de onderzoeken. Dit gebruik is al lang voorgesteld vanwege zijn potentiële antivirale werking, aangezien het de cellulaire pH alkalisch maakt die nodig is voor binding van het virus aan de gastheercel en de glycosylering van ECA2-receptoren verstoort en endosomatisch transport van het virus blokkeert. HCQ toegediend in een veilig dosisbereik wordt na orale toediening door het hele lichaam gedistribueerd, inclusief het longparenchym, met weinig nadelige effecten. Vergeleken met de antivirale middelen die worden bestudeerd voor SARS-CoV-2-infectie, is het in de praktijk veel haalbaarder om toegang te krijgen tot HCQ, een medicijn waarmee bovendien enorme ervaring is opgedaan, de veiligheid ervan bekend is. Het wordt gefinancierd door het National Health System (NHS), het is goedkoop en toegankelijk via de NHS. Er lopen momenteel verschillende klinische onderzoeken en er is een consensus ontwikkeld die het gebruik ervan aanbeveelt bij patiënten met SARS-CoV-2-pneumonie. Wat betreft het profylactische gebruik van HCQ, is een ander onderzoek in Spanje net begonnen om het te gebruiken in een "test en behandel"-strategie bij patiënten onder de algemene bevolking, maar het heeft geen directe invloed op de geïnstitutionaliseerde bevolking. Onze studie heeft tot doel te onderzoeken of het toedienen van chemoprofylaxe in verpleeghuizen een beschermende strategie is voor zowel geïnstitutionaliseerde mensen als de professionals zelf.

Dit is een gecontroleerde, gerandomiseerde, triple-blinde clusterstudie. De primaire doelgroep van de studie bestaat uit professionals die directe zorg verlenen in verpleeghuizen (verpleegkundigen en verpleegkundigen) en ouderen in instellingen.

Het steekproefkader zal worden geïntegreerd door de Gemeenschappen van Andalusië, Madrid, Aragon en de Autonome Gemeenschap van Navarra. Vanwege de huidige onzekerheid over de incidentie is een conservatieve voorbeeldberekening ontworpen. De incidentie van Andalusië is als ondergrens genomen en de incidentie die in het onderzoek van Kimball et al. als bovengrens, en rekening houdend met het feit dat veel verpleeghuizen maatregelen nemen om bewoners te isoleren en te verplaatsen. Om het minimale besmettingspercentage bij bewoners te verlagen van 25% naar 10% (delta = -0,15), met een alfa van 0,05, een power van 80%, uitgaande van een minimum van 13 bewoners per cluster met een CCI van 0,1, met een vervangingspercentage van verliezen van 25%, zouden in totaal 1050 bewoners nodig zijn, met 7 clusters in elk stap, verdeeld over in totaal 84 verpleeghuizen. Wat werknemers betreft, nemen we de referenties uit Andalusië en de studie van McMichael et al. om het minimale infectiepercentage bij professionals te verlagen van 18% naar 5% (delta = -0,13), bij dezelfde vermogensparameters, uitgaande van minimaal 10 professionals per cluster met een CCI 0,1, en een vervangingsratio van 5% zijn 880 professionals met hetzelfde aantal clusters en verpleeghuizen nodig.

De PREVICHARM-studie was oorspronkelijk eind maart 2020 opgezet als een gerandomiseerde klinische studie met getrapte wigclusters, aangezien het een methodologisch pad was dat op dat moment alle deelnemende proefpersonen in staat stelde het medicijn als chemoprofylaxe te ontvangen, op een gespreide manier, zonder verliezen de vergelijking met een controlegroep. Na de evolutie van de pandemie en het onderzoek rond HCQ, heeft het onderzoeksteam de noodzaak overwogen om enkele wijzigingen in het ontwerp aan te brengen, om de wankeling in de reeks proeven te elimineren, het ontwerp gecontroleerd en gerandomiseerd door clusters te behouden, maar door een opdracht in te voeren van twee parallelle armen door triple blind om aan de ene kant een volledig geblindeerd ontwerp te hebben dat de robuustheid van de conclusies verbetert en aan de andere kant de operationalisering van de studie vereenvoudigt en zo de haalbaarheid ervan verder versterkt. Een criterium voor de tijd die nodig is voor opname is ook geactualiseerd en teruggebracht tot 8 dagen, in het licht van de huidige kennis over de voorspellende waarde van PCR in het verloop van infectie bij blootgestelde patiënten.

De wijzigingen hebben geen invloed op de doelstellingen, of hypothesen, of de uitkomsten, of de evaluatieprocedures daarvan, of de follow-ups of de evaluatie van de veiligheid van de studie.

Variabelen: sociodemografie, aanpassing en beheersing van confounders (cluster, follow-uptijd, uren gewerkt door elke professional tijdens het onderzoek, gradiënt van toepassing van niet-farmacologische maatregelen); Primaire eindpunten: Aantal secundaire gevallen van SARS-CoV2-infectie onder bewoners en SARS-CoV-2-infectie bij zorgverleners die directe zorg verlenen; Secundaire eindpunten: mortaliteit, therapietrouw, symptomen van SARS-CoV-2-infectie, ziekenhuisopname van personeel en bijwerkingen.

Alle verpleeghuizen in de provincie zullen worden uitgenodigd om deel te nemen en na randomisatie zal de gefaseerde opname van woningen beginnen, waarbij de toestemming van professionals wordt gevraagd om te worden opgenomen en overgegaan wordt tot het verzamelen van basaal exsudaat en studievariabelen. In de gerandomiseerde verpleeghuizen zal bij elke stap als interventie het HCQ-regime worden verstrekt en zal de nasofaryngeale exsudaat-follow-up worden uitgevoerd voor RT-PCR na 6 en 14 dagen. Bij degenen in de controlegroepstap zal een exsudaat worden verzameld op dezelfde dagen als in de interventiegroep. Eenmaal ingeschreven, krijgen proefpersonen een dubbel naso-oro-pharyngeaal uitstrijkje en krijgen ze geblindeerde medicatie (HCQ of placebo, naargelang het geval) voor de hele chemoprofylaxecyclus. Vervolgens worden op 6 en 14 dagen opnieuw uitstrijkjes gemaakt. De procedure voor het verzamelen van monsters zal worden gestandaardiseerd via het protocol dat is ontwikkeld door het ministerie van Volksgezondheid en technici zullen vooraf worden opgeleid in de uitvoering ervan.

De technici gaan naar elke residentie volgens een ritme dat vooraf door het onderzoeksteam is vastgesteld.

Bijwerkingen zullen bij elk wekelijks bezoek worden gecontroleerd met behulp van een gestandaardiseerde procedure (gastro-intestinale stoornissen, eetluststoornissen, hypoglykemie, gewichtsverlies, verminderde gezichtsscherpte, fotofobie, verminderde visuele accommodatie met symptomen van wazig zien, doofheid, tinnitus en duizeligheid, spierzwakte, symptomen van lever- en nieraandoeningen, neurologische aandoeningen). Er wordt een onderscheid gemaakt tussen ernstige en niet-ernstige ongewenste voorvallen en deze worden via een standaardprocedure gemeld aan de Ethische Onderzoekscommissie en aan het Spaanse Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten. Voor de risicodekking is een verzekering afgesloten.

De studie zal voldoen aan alle voorschriften van de Verklaring van Helsinki en de daaropvolgende herzieningen, evenals aan de normen voor goede praktijken. Deelnemers zullen worden geïnformeerd over de kenmerken en het doel van de studie en zullen om geïnformeerde toestemming worden gevraagd in overeenstemming met de geldende regelgeving in Spanje met behulp van het formulier en het bijbehorende informatieblad. De studie is goedgekeurd door het Provinciaal Onderzoeksethisch Comité van Malaga en het Spaanse Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten, evenals door de deelnemende instellingen.

Het volledige monitoringproces en de geneesmiddelenbewaking zullen worden uitgevoerd door de Clinical Trial Units van het Spaanse Clinical Research Network van de deelnemende centra.

Verkennende gegevensanalyse, bivariate analyse (chi-kwadraat, Student t, ANOVA of hun niet-parametrische equivalenten in geval van niet-normaliteit) zullen worden uitgevoerd en de hoofdhypothese zal worden getest met behulp van gegeneraliseerde lineaire binominale en Poisson-modellen, waarbij ook de cluster wordt genomen, als willekeurige effectenfactor, en tijd als een vaste factor. Intrasubjectanalyses zullen worden uitgevoerd met behulp van gemengde gegeneraliseerde lineaire modellen. Alle analyses worden uitgevoerd door intention-to-treat, met behulp van meerdere imputatiemodellen.

De totale geschatte looptijd is maximaal 12 maanden.