Förebyggande av covid19-infektion på äldreboenden genom kemoprofylax med hydroxiklorokin (PREVICHARM) (PREVICHARM)

Syftet med denna studie är att utvärdera effektiviteten av hydroxiklorokinkemoprofylax hos vårdpersonal och boende:

1. förekomsten av sekundära fall av SARS-CoV-2-infektion hos boende
2. förekomsten av SARS-CoV-2-infektion hos personalen. Att bedöma effekten av åtgärder för att främja smittskydd. Design: Kontrollerad, randomiserad, trippelblind multicenterstudie. Ämnen: Institutionaliserade äldre och vårdhemspersonal i fyra autonoma kommuner.

Urval: 880 yrkesverksamma, 1050 boende i 84 bostäder. De kommer att ges 800 mg hydroxiklorokin den första dagen och 400 mg under de efterföljande fyra dagarna. Nasofarynxexsudat kommer att tas för RT-PCR vid baslinjen och sex och 14 dagar efter administrering av hydroxiklorokin.

Dödlighet, följsamhet, säkerhet, symtom och sjukhusinläggning kommer att utvärderas sekundärt.

Den högsta riskgruppen för SARS-CoV-2-infektion är personer över 60 år, med hjärt-kärlsjukdom, diabetes, KOL och immunsuppression, och når upp till 32 % av de smittade. Men dessutom är effekten särskilt lömsk bland institutionaliserade äldre människor. Det spanska hälsoministeriet har tagit fram några regler med åtgärder för att dämpa påverkan i detta sammanhang. WHO placerar institutionaliserade personer som en mycket utsatt grupp på grund av deras permanenta nära kontakt med andra människor i boendet, överflöd av gruppaktiviteter, närvaron av personer med kognitiv funktionsnedsättning och behov av hjälp för deras dagliga aktiviteter, vilket innebär nära fysisk kontakt med sjukvårdspersonal. Även insatserna för att förebygga och kontrollera infektionen kan allvarligt påverka den psykiska hälsan och välbefinnandet hos dessa utsatta människor, även om de inte drabbas av infektionen. I provinsen Malaga (Spanien) har en checklista tagits fram som består av 13 punkter relaterade till kunskap och efterlevnad av reglerna för förebyggande, självskydd, isolering och kretslopp, utförd av sjuksköterskor i ärendehantering. Detta instrument innehåller många av WHO:s rekommendationer och kan vara ett element som kan göra skillnad i sammanhanget.

En betydande andel av de smittade är kända för att ha haft nära kontakt med troliga eller bekräftade SARS-CoV-2-fall. Hos institutionaliserade personer orsakas den huvudsakliga kontaktkällan (när familjebesök har eliminerats) av korskontaminering med vårdpersonalen som ger direkt vård eller andra infekterade boende. På vårdhem är personalkvoterna mycket mer begränsade än på akutsjukhus (förvärrat av efterfrågan på yrkesverksamma på grund av epidemin). Dessutom är möjligheten till isolering av infekterade patienter mycket begränsad: I genomsnitt har bostäder endast 15 % av sina rum förberedda för isolering.

Bland de olika terapeutiska strategierna som testas framstår användningen av hydroxiklorokin (HCQ) som ett genomförbart alternativ, om än med begränsningar i studierna. Denna användning har redan föreslagits under lång tid på grund av dess potentiella antivirala verkan, eftersom den alkaliserar det cellulära pH som är nödvändigt för bindning av viruset till värdcellen och interfererar med glykosylering av ECA2-receptorer och blockerar endosomatisk transport av viruset. HCQ administrerat i ett säkert dosintervall fördelas över hela kroppen, inklusive lungparenkymet efter oral administrering, med få negativa effekter. Jämfört med de antivirala läkemedlen som studeras för SARS-CoV-2-infektion, är det mycket mer genomförbart i verkliga kliniska förhållanden att få tillgång till HCQ, ett läkemedel som det dessutom finns enorm erfarenhet av, dess säkerhet är välkänd, Det är finansierat av National Health System (NHS), är det billigt och tillgängligt på NHS. Det pågår för närvarande flera kliniska prövningar och en konsensus har utvecklats som rekommenderar användning av dem till patienter med SARS-CoV-2-lunginflammation. När det gäller profylaktisk användning av HCQ, har en annan studie i Spanien just börjat använda den i en "test och behandla"-strategi på patienter i allmänheten, men den påverkar inte direkt den institutionaliserade befolkningen. Vår studie syftar till att undersöka om administrering av kemoprofylax på äldreboenden är en skyddande strategi för både institutionaliserade personer och yrkesverksamma själva.

Detta är en kontrollerad, randomiserad, trippelblind klusterstudie. Studiens primära målgrupp består av yrkesverksamma som tillhandahåller direktvård på vårdhem (omvårdnadsassistenter och sjuksköterskor) och institutionaliserade äldre.

Provtagningsramen kommer att integreras av kommunerna Andalusien, Madrid, Aragon och den autonoma regionen Navarra. En konservativ provberäkning har utformats på grund av den rådande osäkerheten om incidens. Förekomsten av Andalusien har tagits som den nedre gränsen och den förekomst som anges i studien av Kimball et al. som en övre gräns, och med tanke på att många äldreboenden vidtar åtgärder för att isolera och omplacera boende. För att minska den lägsta infektionsfrekvensen hos boende från 25 % till 10 % (delta = -0,15), med en alfa på 0,05, en potens på 80 %, om man antar minst 13 invånare per kluster med en CCI på 0,1, med en ersättningsgrad av förluster på 25 %, skulle totalt 1050 invånare behövas, med 7 kluster i varje steg, fördelat på totalt 84 äldreboenden. Angående arbetare, med referenserna från Andalusien och studien av McMichael et al. att minska den lägsta infektionsfrekvensen hos yrkesverksamma från 18 % till 5 % (delta = -0,13), med samma effektparametrar, förutsatt att minst 10 yrkesverksamma per kluster med en CCI 0,1 och en ersättningsgrad på 5 % krävs 880 yrkesverksamma med samma antal kluster och vårdhem.

PREVICHARM-studien var ursprungligen tänkt i slutet av mars 2020 som en randomiserad klinisk prövning med stegade kilkluster, eftersom det var en metodologisk väg som vid den tiden gjorde det möjligt för alla deltagande försökspersoner att få läkemedlet som kemoprofylax, på ett förskjutet sätt, utan att förlora jämförelsen med en kontrollgrupp. Efter utvecklingen av pandemin och forskningen kring HCQ har forskargruppen övervägt behovet av att införa några modifieringar i designen, för att eliminera svindlande i försökssekvensen, bibehålla designen kontrollerad och randomiserad av kluster, men införa en uppgift av två parallella armar av trippelblind för att å ena sidan ha en totalt förblindad design som förbättrar robustheten i slutsatserna och å andra sidan förenklar operationaliseringen av försöket och därmed ytterligare stärka dess genomförbarhet. Ett kriterium för den tidsperiod som krävs för inkludering har också uppdaterats, vilket minskar den till 8 dagar, mot bakgrund av nuvarande kunskap om det prediktiva värdet av PCR under infektionsförloppet hos exponerade patienter.

Ändringarna påverkar inte målen, hypoteserna eller resultaten, eller utvärderingsprocedurerna av dessa, eller uppföljningarna eller utvärderingen av prövningens säkerhet.

Variabler: Sociodemografisk, justering och kontroll av confounders (kluster, uppföljningstid, arbetade timmar av varje professionell under studien, gradient för tillämpning av icke-farmakologiska åtgärder); Primära effektmått: Antal sekundära fall av SARS-CoV2-infektion bland boende och SARS-CoV-2-infektion hos vårdgivare som ger direkt vård; Sekundära effektmått: dödlighet, följsamhet till behandling, symtom på SARS-CoV-2-infektion, sjukhusinläggning av personal och biverkningar.

Alla äldreboenden i provinsen kommer att bjudas in att delta och efter randomisering kommer den stegvisa inkluderingen av bostäder att börja, begära samtycke från professionella att inkluderas och fortsätta att samla in basal exsudat och studievariabler. I de randomiserade vårdhemmen i varje steg som en intervention, kommer HCQ-regimen att tillhandahållas och nasofarynxexsudatuppföljningen kommer att utföras för RT-PCR vid 6 och 14 dagar. I de i kontrollgruppsteget kommer ett exsudat att samlas in på samma dagar som interventionsgruppen. När försökspersonerna väl har registrerats kommer försökspersonerna att få en dubbel naso-oro-pharyngeal pinne och kommer att få blind medicin (HCQ eller placebo, beroende på vad som är lämpligt) under hela kemoprofylaxcykeln. Därefter kommer utstryk tas igen vid 6 och 14 dagar. Provtagningsproceduren kommer att standardiseras genom det protokoll som utvecklats av hälsoministeriet och tekniker kommer att utbildas i förväg i dess prestanda.

Teknikerna kommer att gå till varje bostad enligt en takt som förutbestämts av forskargruppen.

Biverkningar kommer att övervakas vid varje veckovis besök med hjälp av en standardiserad procedur (gastrointestinala störningar, aptitrubbningar, hypoglykemi, viktminskning, minskad synskärpa, fotofobi, nedsatt synrum med symtom på dimsyn, dövhet, tinnitus och svindel, muskelsvaghet, symtom på lever- och njursjukdomar, neurologiska störningar). Allvarliga och icke-allvarliga biverkningar kommer att särskiljas och kommer att meddelas med hjälp av ett standardförfarande till forskningsetiska kommittén och till den spanska myndigheten för läkemedel och hälsoprodukter. En försäkring har tecknats för risktäckning.

Studien kommer att följa alla föreskrifter i Helsingforsdeklarationen och dess efterföljande revideringar, samt standarderna för god praxis. Deltagarna kommer att informeras om egenskaperna och syftet med studien och kommer att tillfrågas om informerat samtycke i enlighet med gällande bestämmelser i Spanien med hjälp av formuläret och motsvarande informationsblad. Studien har godkänts av Malaga Provincial Research Ethics Committee och den spanska myndigheten för läkemedel och hälsoprodukter, samt de deltagande institutionerna.

All övervakningsprocess och farmakovigilans kommer att utföras av de kliniska prövningsenheterna i det spanska nätverket för klinisk forskning i de deltagande centren.

Explorativ dataanalys, bivariat analys (chi kvadrat, Student t, ANOVA eller deras icke-parametriska ekvivalenter i händelse av icke-normalitet) kommer att utföras och huvudhypotesen kommer att testas med hjälp av generaliserade linjära binomial- och Poisson-modeller, även med klustret, som faktor för slumpmässiga effekter och tid som en fast faktor. Intrasubjektanalyser kommer att utföras med hjälp av blandade generaliserade linjära modeller. Alla analyser kommer att utföras med avsikt att behandla, med hjälp av flera imputationsmodeller.

Den totala beräknade varaktigheten är högst 12 månader.