Daratumumab、阿扎胞苷和地塞米松用于治疗既往接受过 Daratumumab 治疗的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者

纳入标准：

1. 年龄 >=18 岁

2. 患者必须具有可测量疾病证据的多发性骨髓瘤的已知诊断，并且具有基于 IMWG 标准的疾病进展证据：

   • 血清 M 蛋白 >= 0.5 g/dL，或尿液 M 蛋白 >= 200 mg/24 小时。 或者
   • 在没有可测量的 M 蛋白的情况下，血清免疫球蛋白游离轻链 >= 10 mg/dL，并且血清免疫球蛋白 kappa lambda 游离轻链比率异常

3. 2 种或多种不同的既往疗法复发或难治，包括免疫调节药物（IMiD；例如沙利度胺、来那度胺）和蛋白酶体抑制剂、基于化疗的方案、单克隆抗体或自体干细胞移植 (ASCT)

   • 复发定义为对先前治疗有初始反应（最小反应 (MR) 或更好）后疾病进展，停止治疗后超过 60 天
   • 难治性疾病定义为治疗期间或治疗停止后 60 天内 M 蛋白减少或疾病进展 < 25%
4. 之前接触过 daratumumab，最近一次服用是在试验入组前至少 6 个月
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 < 2 (Karnofsky > 60%)

6. 在首次给药后 7 天内表现出如下定义的足够器官功能：

   • 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/微升 (mcL)
   • 血小板 >= 75,000/mcL
   • 总胆红素在正常机构范围内，除非由于吉尔伯特综合征和直接胆红素在正常范围内而升高
   • 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）=< 3 x 机构正常上限
   • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)）=< 3 x 机构正常上限
   • 肌酐 =< 1.5 x 在机构上限或正常范围内或肌酐清除率肾小球滤过率 (GFR) >= 60 mL/min/1.73 m^2，使用 Cockcroft-Gault 方程计算，除非存在支持在较低肾功能值（不低于 30 mL/min/1.73）下安全使用的数据 米^2
7. 至少3个月的预期寿命
8. 有生育能力的女性必须在筛选期间、研究治疗的任何成分首次给药前一周内至少有一种阴性高度敏感血清（β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG)）

9. 在入学之前，女性必须是：

   • 不具有生育潜力定义为：

     • 绝经后：

       • 绝经后状态定义为 12 个月无月经且无其他医疗原因。 绝经后范围内的高促卵泡激素水平（> 40 IU/L 或毫国际单位每毫升 (mIU/mL)）可用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法的女性的绝经后状态，但在没有 12 个月的闭经，单次卵泡刺激素测量是不够的

     • 永久无菌

       • 永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧输卵管阻塞/结扎手术和双侧卵巢切除术或

   • 具有生育潜力和

     • 练习 2 种高效的独立于用户的避孕方法（如果持续正确使用，每年的失败率 < 1%

       • 高效的独立于使用者的避孕方法的例子包括：

         • 与抑制排卵相关的植入式纯黄体酮激素避孕药；宫内节育器 (IUD)；宫内激素释放系统 (IUS)；输精管结扎的伴侣；性禁欲（性禁欲只有在被定义为在与研究药物相关的整个风险期间避免异性性交时才被认为是一种非常有效的方法。 性禁欲的可靠性需要根据研究的持续时间以及受试者喜欢的和通常的生活方式进行评估。）
       • 典型的使用故障率可能与持续正确​​使用时的故障率不同。 使用应符合当地有关对参与临床研究的受试者使用避孕方法的规定
       • 激素避孕药可能容易与研究药物发生相互作用，这可能会降低避孕方法的疗效

       • 同意在研究治疗的任何组成部分首次给药前 4 周、整个研究期间（包括剂量中断期间）、阿扎胞苷停药后 4 周以及最后一次 daratumumab 给药后 3 个月内继续采用高效方法

         • 注意：如果怀孕的风险发生变化（例如，不活跃的女性变得活跃），女性必须开始采用高效的避孕方法，如纳入标准中所述

           • 如果生殖状况有问题，应考虑进行额外评估
       • 同意在研究期间（包括剂量中断期间）、停用阿扎胞苷后 4 周以及最后一次 daratumumab 剂量后 3 个月不进行母乳喂养
10. 女性必须同意在研究期间（包括剂量中断期间）以及阿扎胞苷停药后 4 周内以及如果接受 daratumumab，则在最后一次给药后 3 个月内不为辅助生殖目的捐献卵子（卵子、卵母细胞）
11. 由于阿扎胞苷的致畸性和达雷妥尤单抗缺乏足够的生殖毒性数据，除了用户独立的高效避孕方法外，还需要有或没有杀精子剂、隔膜或宫颈帽的男用或女用避孕套。 男用避孕套和女用避孕套不应一起使用（因为有摩擦失效的风险）

12. 在研究期间（包括剂量中断期间），阿扎胞苷停药后 4 周，以及最后一次 daratumumab 剂量后 3 个月，除了用户独立的高效避孕方法（即使他已经成功进行了输精管结扎术） , 一个男人

    • 与育龄妇女发生性关系的人必须同意使用屏障避孕方法（即乳胶或合成避孕套和杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）
    • 与怀孕妇女发生性关系的人必须使用乳胶或合成避孕套
    • 必须同意不捐精
13. 愿意并能够遵守本协议中规定和知情同意书 (ICF) 中提及的禁令和限制
14. 必须签署 ICF（或其法定代表必须签署），表明他或她了解研究的目的和所需的程序，并愿意参与研究

排除标准：

1. 诊断或治疗多发性骨髓瘤以外的恶性肿瘤（实体瘤或血液肿瘤），除了：

   • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，入组前没有已知的活动性疾病

     • 充分治疗非黑色素瘤皮肤癌、恶性雀斑或原位恶性肿瘤（包括但不限于宫颈癌、乳腺癌）且无疾病证据
2. 在试验入组前不到 6 个月接受过 daratumumab 治疗
3. 原发性对既往达雷妥尤单抗无效

4. 主题是：

   • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性
   • 乙型肝炎血清反应阳性（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性）。 感染已解决的受试者（即 HBsAg 阴性但乙型肝炎核心抗原抗体（抗-HBc）和/或乙型肝炎表面抗原 [抗-HBs] 抗体阳性的受试者）必须使用实时聚合酶链进行筛查乙型肝炎病毒 (HBV) 脱氧核糖核酸 (DNA) 水平的反应 (PCR) 测量。 那些 PCR 阳性的人将被排除在外。 例外：血清学结果提示接种 HBV 疫苗（抗 HBs 阳性作为唯一血清学标志物）且已知既往 HBV 疫苗接种史的受试者，不需要通过 PCR 检测 HBV DNA
   • 丙型肝炎血清阳性（持续病毒学应答 (SVR) 的情况除外，定义为抗病毒治疗完成后至少 12 周内无病毒血症）

5. 已知慢性阻塞性肺病，第一秒用力呼气容积 (FEV1) < 预计正常值的 50%，以尽量减少 daratumumab 相关的肺部毒性

   • 注意：怀疑患有慢性阻塞性肺病和哮喘的受试者需要进行 FEV1 检测。 如果 FEV1 < 预测正常值的 50%，则必须排除受试者

6. 过去 2 年内已知的中度或重度持续性哮喘或目前患有任何类别的未控制哮喘

   • 注意：允许目前控制间歇性哮喘或控制轻度持续性哮喘的受试者参加研究。 怀疑患有哮喘的受试者需要进行 FEV1 检测
7. 可能干扰研究程序或结果的并发医疗状况或疾病（例如，活动性全身感染），或者研究者认为对参与本研究构成危害的疾病

8. 有临床意义的心脏病，包括：

   • 第 1 周期前 6 个月内的心肌梗塞，第 -7 天，或与心脏功能相关或影响心脏功能的不稳定或不受控制的疾病/病症（例如，不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭，纽约心脏协会 III-IV 级）
   • 不受控制的心律失常（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) 5.0 版 2 级或更高版本）或有临床意义的心电图 (ECG) 异常
   • 筛查 12 导联心电图 (ECG) 显示基线校正 QT 间期 (QTc) > 470 毫秒。
9. 已知对单克隆抗体或人类蛋白质、daratumumab 或其赋形剂（参见研究者手册）过敏、超敏反应或不耐受，或已知对哺乳动物衍生产品敏感
10. 并发浆细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、POEMS 综合征（多发性神经病、器官肥大、内分泌病、单克隆蛋白和/或皮肤改变）或轻链淀粉样变性
11. 已知或怀疑不能遵守研究方案（例如，由于酒精中毒、药物依赖或心理障碍）或受试者有任何条件，研究者认为参与不会是最好的受试者的兴趣（例如，损害他们的福祉）或可能阻止、限制或混淆协议指定的评估
12. 根据当地处方信息使用达雷木单抗、阿扎胞苷或地塞米松的禁忌症
13. 在计划的第一剂研究药物之前接受过任何不允许的治疗
14. 接受过任何治疗癌症的疗法（包括放疗、化疗、生物制剂、细胞疗法和/或剂量 > 20 mg 的类固醇）或在 14 天内或在抗癌药物的 5 个半衰期内接受过大手术研究治疗的第一剂，以时间较长者为准（用于症状管理的姑息性放疗除外，但不适用于可测量的髓外浆细胞瘤）。
15. 在第 1 周期、第 -7 天或第 5 天药代动力学半衰期（以较长者为准）之前的 4 周内，参加了一项介入性临床试验并接受了研究药物（包括研究疫苗）或使用了侵入性研究医疗设备。
16. 在第 1 周期前 2 周内，第 -7 天进行过大手术，或手术未完全恢复，或计划在受试者预计参加研究期间或最后一次服用研究药物后 2 周内进行手术行政。 注：计划在局部麻醉下进行手术的受试者可以参加。 椎体后凸成形术不被视为大手术。