Daratumumab, Azacitidin und Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom, die zuvor mit Daratumumab behandelt wurden

Einschlusskriterien:

1. Alter >=18 Jahre

2. Die Patienten müssen eine bekannte Diagnose eines multiplen Myeloms mit Nachweis einer messbaren Erkrankung haben UND Nachweise für eine Krankheitsprogression basierend auf den IMWG-Kriterien haben:

   • Serum-M-Protein >= 0,5 g/dl oder Urin-M-Protein >= 200 mg/24 Stunden. ODER
   • In Abwesenheit von messbarem M-Protein, freier leichter Kette von Serum-Immunglobulin >= 10 mg/dL und abnormalem Verhältnis von freier leichter Kette von Serum-Immunglobulin Kappa Lambda

3. Rückfall oder Resistenz gegenüber 2 oder mehr verschiedenen vorherigen Therapien, einschließlich immunmodulatorischer Medikamente (IMiDs; z. B. Thalidomid, Lenalidomid) und Proteasom-Inhibitoren, auf Chemotherapie basierenden Schemata, monoklonalen Antikörpern oder autologer Stammzelltransplantation (ASCT)

   • Ein Rückfall ist definiert als Fortschreiten der Erkrankung nach einem anfänglichen Ansprechen (minimales Ansprechen (MR) oder besser) auf eine vorherige Behandlung, mehr als 60 Tage nach Beendigung der Behandlung
   • Eine refraktäre Erkrankung ist definiert als < 25 % Reduktion des M-Proteins oder Fortschreiten der Erkrankung während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach Beendigung der Behandlung
4. Frühere Exposition gegenüber Daratumumab, wobei die letzte Dosis mindestens 6 Monate vor der Aufnahme in die Studie lag
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %)

6. Zeigt eine angemessene Organfunktion wie unten definiert innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Arzneimittels:

   • Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/Mikroliter (mcl)
   • Blutplättchen >= 75.000/μl
   • Gesamtbilirubin innerhalb normaler institutioneller Grenzen, es sei denn, es ist aufgrund des Gilbert-Syndroms erhöht und direktes Bilirubin liegt innerhalb normaler Grenzen
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
   • Kreatinin =< 1,5 x innerhalb der institutionellen Obergrenze oder normal ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) der Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung, es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten unterstützen, nicht unter 30 ml/min/1,73 m^2
7. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis einer Komponente der Studienbehandlung mindestens ein negatives hochempfindliches Serum (beta-humanes Choriongonadotropin (beta-hCG)) aufweisen

9. Vor der Einschreibung muss eine Frau entweder:

   • Nicht im gebärfähigen Alter definiert als:

     • Postmenopause:

       • Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (> 40 I.E./l oder Milli-Internationale Einheiten pro Milliliter (mI.E./ml) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden, jedoch in der Fehlen von 12 Monaten Amenorrhö, ist eine einzelne Messung des follikelstimulierenden Hormons unzureichend

     • Dauerhaft steril

       • Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Eileiterverschluss-/Ligationsverfahren und bilaterale Oophorektomie ODER

   • Im gebärfähigen Alter und

     • Das Üben von 2 hochwirksamen anwenderunabhängigen Verhütungsmethoden (Versagensrate von < 1% pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung

       • Beispiele für hochwirksame benutzerunabhängige Verhütungsmethoden sind:

         • Implantierbare reine Progesteron-Hormonkontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung; Intrauterinpessar (IUP); intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS); vasektomierter Partner; sexuelle Abstinenz (sexuelle Abstinenz gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit dem Studienmedikament verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden bewertet werden.)
       • Typische Anwendungsfehlerraten können sich von denen bei konsistenter und korrekter Verwendung unterscheiden. Die Anwendung sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Anwendung von Verhütungsmethoden bei Probanden stehen, die an klinischen Studien teilnehmen
       • Die hormonelle Kontrazeption kann anfällig für Wechselwirkungen mit dem Studienmedikament sein, was die Wirksamkeit der Verhütungsmethode verringern kann

       • Stimmt zu, 4 Wochen vor der ersten Dosis einer Komponente der Studienbehandlung, während der gesamten Studie (einschließlich während der Dosisunterbrechungen) und 4 Wochen nach Absetzen von Azacitidin und 3 Monate nach der letzten Daratumumab-Dosis auf einer hochwirksamen Methode zu bleiben

         • Hinweis: Wenn sich das Risiko einer Schwangerschaft ändert (z. B. eine Frau, die nicht heterosexuell aktiv ist, wird aktiv), muss eine Frau mit einer hochwirksamen Verhütungsmethode beginnen, wie in den Einschlusskriterien beschrieben

           • Wenn der Fortpflanzungsstatus fraglich ist, sollte eine zusätzliche Untersuchung in Betracht gezogen werden
       • Stimmt zu, für die Dauer der Studie (einschließlich während Dosisunterbrechungen) und für 4 Wochen nach Absetzen von Azacitidin und für 3 Monate nach der letzten Daratumumab-Dosis nicht zu stillen
10. Frauen müssen zustimmen, während der Studie (einschließlich während Dosisunterbrechungen) und für 4 Wochen nach Absetzen von Azacitidin und, wenn sie Daratumumab erhalten, für 3 Monate nach der letzten Dosis keine Eizellen (Eizellen, Oozyten) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden
11. Aufgrund der Teratogenität von Azacitidin und des Fehlens adäquater Daten zur Reproduktionstoxizität von Daratumumab ist neben der anwenderunabhängigen hochwirksamen Verhütungsmethode ein Kondom für Männer oder Frauen mit oder ohne Spermizid, Diaphragma oder Portiokappe erforderlich. Kondome für Männer und Frauen sollten nicht zusammen verwendet werden (wegen Versagensrisiko bei Reibung)

12. Während der Studie (einschließlich während Einnahmeunterbrechungen) und für 4 Wochen nach Absetzen von Azacitidin und für 3 Monate nach der letzten Daratumumab-Dosis zusätzlich zu der anwenderunabhängigen hochwirksamen Verhütungsmethode (auch wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat) , ein Mann

    • Wer mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss zustimmen, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zu verwenden (d. h. Latex oder synthetisches Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen).
    • Wer mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist, muss ein Kondom aus Latex oder Kunststoff verwenden
    • Muss zustimmen, kein Sperma zu spenden
13. Bereit und in der Lage, sich an die Verbote und Einschränkungen zu halten, die in diesem Protokoll angegeben sind und auf die in der Einwilligungserklärung (ICF) verwiesen wird
14. Muss ein ICF unterzeichnen (oder sein gesetzlich zulässiger Vertreter muss unterschreiben), aus dem hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen

Ausschlusskriterien:

1. Diagnostiziert oder behandelt wegen Malignität (entweder solider Tumor oder hämatologisch) mit Ausnahme des multiplen Myeloms, außer:

   • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Krankheit vor der Einschreibung behandelt wurde

     • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, Lentigo maligna oder In-situ-Malignome (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Gebärmutterhalskrebs, Brustkrebs) ohne Anzeichen einer Krankheit
2. Weniger als 6 Monate vor Studieneinschluss eine Daratumumab-Therapie erhalten
3. Primär refraktär gegenüber vorherigem Daratumumab

4. Das Fach ist:

   • Seropositiv für Human Immunodeficiency Virus (HIV)
   • Seropositiv für Hepatitis B (definiert durch einen positiven Test auf Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]). Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die HBsAg-negativ, aber positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen (Anti-HBc) und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [Anti-HBs] sind) müssen mit Echtzeit-Polymerase-Kette gescreent werden Reaktion (PCR) Messung der Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Spiegel des Hepatitis-B-Virus (HBV). Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. AUSNAHME: Personen mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht auf HBV-DNA durch PCR getestet werden
   • Seropositiv für Hepatitis C (außer bei anhaltendem virologischem Ansprechen (SVR), definiert als Avirämie mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie)

5. Bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50 % des vorhergesagten Normalwerts, um Daratumumab-bedingte pulmonale Toxizitäten zu minimieren

   • Hinweis: Bei Patienten mit Verdacht auf chronisch obstruktive Lungenerkrankung und Asthma ist ein FEV1-Test erforderlich. Patienten müssen ausgeschlossen werden, wenn FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwerts ist

6. Bekanntes mittelschweres oder schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder derzeit unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation

   • Hinweis: Probanden, die derzeit kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes leichtes persistierendes Asthma haben, sind in der Studie zugelassen. Bei Personen mit Verdacht auf Asthma ist ein FEV1-Test erforderlich
7. Gleichzeitiger medizinischer Zustand oder Krankheit (z. B. aktive systemische Infektion), die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen oder die nach Ansicht des Prüfarztes eine Gefahr für die Teilnahme an dieser Studie darstellen würden

8. Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

   • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1, Tag -7, oder instabile oder unkontrollierte Erkrankung/Zustand im Zusammenhang mit oder Beeinträchtigung der Herzfunktion (z. B. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Klasse III-IV der New York Heart Association)
   • Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5.0 Grad 2 oder höher) oder klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG).
   • Screening 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) mit einem korrigierten QT-Intervall (QTc) > 470 ms zu Studienbeginn.
9. Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber monoklonalen Antikörpern oder menschlichen Proteinen, Daratumumab oder seinen Hilfsstoffen (siehe Prüfarztbroschüre) oder bekannte Empfindlichkeit gegenüber von Säugetieren stammenden Produkten
10. Gleichzeitige Plasmazellleukämie, Waldenstrom-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und/oder Hautveränderungen) oder Leichtketten-Amyloidose
11. Es ist bekannt oder vermutet, dass es nicht in der Lage ist, das Studienprotokoll einzuhalten (z. B. aufgrund von Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder psychischen Störungen), oder das Subjekt hat eine Erkrankung, für die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme nicht das Beste wäre Interessen des Probanden (z. B. Beeinträchtigung ihres Wohlbefindens) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnten
12. Kontraindikationen für die Anwendung von Daratumumab, Azacitidin oder Dexamethason gemäß den örtlichen Verschreibungsinformationen
13. Nicht zugelassene Therapien vor der geplanten ersten Dosis des Studienmedikaments eingenommen
14. Erhielt eine Therapie zur Behandlung von Krebs (einschließlich Bestrahlung, Chemotherapie, Biologika, Zelltherapien und / oder Steroide in Dosen > 20 mg) oder unterzog sich einem größeren chirurgischen Eingriff innerhalb von 14 Tagen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten eines Krebsmedikaments vor die erste Dosis des Studienmedikaments, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist (mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie zur symptomatischen Behandlung, jedoch nicht bei messbarem extramedullärem Plasmozytom).
15. Teilnahme an einer oder mehreren interventionellen klinischen Studien und Erhalt eines Prüfpräparats (einschließlich Prüfimpfstoffe) oder Verwendung eines invasiven Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag -7 oder 5 pharmakokinetischen Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
16. Hatte eine größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag -7, oder wird sich nicht vollständig von der Operation erholt haben, oder eine Operation ist während der Zeit geplant, in der das Subjekt voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird, oder innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Verwaltung. Hinweis: Probanden mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden sollen, können teilnehmen. Die Kyphoplastie wird nicht als größere Operation angesehen.