Daratumumab, azacytydyna i deksametazon w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, wcześniej leczonych daratumumabem

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek >=18 lat

2. Pacjenci muszą mieć znane rozpoznanie szpiczaka mnogiego z dowodami mierzalnej choroby ORAZ muszą mieć dowody progresji choroby na podstawie kryteriów IMWG:

   • Białko M w surowicy >= 0,5 g/dl lub białko M w moczu >= 200 mg/24 godziny. LUB
   • W przypadku braku mierzalnego białka M, stężenia wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin w surowicy >= 10 mg/dl i nieprawidłowego stosunku wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin kappa lambda w surowicy

3. Nawrót lub oporność na 2 lub więcej różnych wcześniejszych terapii, w tym leki immunomodulujące (IMiD; np. talidomid, lenalidomid) i inhibitory proteasomu, schematy oparte na chemioterapii, przeciwciała monoklonalne lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT)

   • Nawrót definiuje się jako progresję choroby po początkowej odpowiedzi (odpowiedź minimalna (MR) lub lepsza) na poprzednie leczenie, po więcej niż 60 dniach od zaprzestania leczenia
   • Chorobę oporną na leczenie definiuje się jako zmniejszenie stężenia białka M o < 25% lub progresję choroby podczas leczenia lub w ciągu 60 dni po zakończeniu leczenia
4. Wcześniejsza ekspozycja na daratumumab, przy czym ostatnia dawka miała miejsce co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60%)

6. Wykazuje odpowiednią czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej, w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki leku:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/mikrolitr (ml)
   • Płytki >= 75 000/ml
   • Bilirubina całkowita w granicach normy, o ile nie jest podwyższona z powodu zespołu Gilberta, a bilirubina bezpośrednia mieści się w granicach normy
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy) =< 3 x górna granica normy
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) =< 3 x górna granica normy
   • Kreatynina =< 1,5 x w górnej granicy danej instytucji lub w normie LUB klirens kreatyniny Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, obliczone przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta, chyba że istnieją dane potwierdzające bezpieczne stosowanie przy niższych wartościach czynności nerek, nie niższych niż 30 ml/min/1,73 m^2
7. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć co najmniej jedną ujemną wysoce czułą surowicę (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa (beta-hCG)) podczas badań przesiewowych, w ciągu jednego tygodnia przed podaniem pierwszej dawki dowolnego składnika badanego leku

9. Przed zapisaniem kobieta musi być:

   • Niezdolne do zajścia w ciążę, zdefiniowane jako:

     • po menopauzie:

       • Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysokie stężenie hormonu folikulotropowego (> 40 j.m./l lub milimilionowych jednostek międzynarodowych na mililitr (mj.m./ml) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar hormonu folikulotropowego jest niewystarczający

     • Trwale sterylny

       • Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu, obustronne zabiegi zamknięcia/podwiązania jajowodów oraz obustronne wycięcie jajników LUB

   • O zdolności rozrodczej i

     • Praktykowanie 2 wysoce skutecznych, niezależnych od użytkownika metod antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń < 1% rocznie przy regularnym i prawidłowym stosowaniu

       • Przykłady wysoce skutecznych metod antykoncepcji niezależnych od użytkownika obejmują:

         • Wszczepialny hormonalny środek antykoncepcyjny zawierający wyłącznie progesteron, związany z hamowaniem owulacji; wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS); partner po wazektomii; abstynencja seksualna (abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego przez cały okres ryzyka związanego z badanym lekiem. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania oraz preferowanego i zwykłego stylu życia podmiotu).
       • Typowe wskaźniki awaryjności użytkowania mogą różnić się od tych, które występują w przypadku konsekwentnego i prawidłowego użytkowania. Stosowanie powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi stosowania metod antykoncepcji u pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych
       • Antykoncepcja hormonalna może być podatna na interakcje z badanym lekiem, co może zmniejszać skuteczność metody antykoncepcyjnej

       • Zgadza się pozostać przy wysoce skutecznej metodzie przez 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki dowolnego składnika badanego leku, przez cały czas trwania badania (w tym podczas przerw w podawaniu) oraz przez 4 tygodnie po odstawieniu azacytydyny i przez 3 miesiące po ostatniej dawce daratumumabu

         • Uwaga: jeśli ryzyko zajścia w ciążę ulegnie zmianie (np. kobieta, która nie jest aktywna heteroseksualnie, staje się aktywna), kobieta musi rozpocząć wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, zgodnie z opisem w kryteriach włączenia

           • Jeśli status reprodukcyjny jest wątpliwy, należy rozważyć dodatkową ocenę
       • Zgadza się nie karmić piersią w czasie trwania badania (w tym podczas przerw w podawaniu) oraz przez 4 tygodnie po odstawieniu azacytydyny i przez 3 miesiące po ostatniej dawce daratumumabu
10. Kobiety muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) do celów wspomaganego rozrodu w trakcie badania (w tym podczas przerw w podawaniu) oraz przez 4 tygodnie po odstawieniu azacytydyny, a w przypadku przyjmowania daratumumabu przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki
11. Ze względu na teratogenne działanie azacytydyny i brak odpowiednich danych dotyczących toksycznego wpływu daratumumabu na reprodukcję, oprócz wysoce skutecznej metody antykoncepcji niezależnej od użytkownika, wymagana jest prezerwatywa dla mężczyzn lub kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez, diafragma lub kapturek naszyjkowy. Prezerwatyw dla mężczyzn i prezerwatyw dla kobiet nie należy używać razem (ze względu na ryzyko uszkodzenia przy tarciu)

12. Podczas badania (w tym podczas przerw w podawaniu) oraz przez 4 tygodnie po odstawieniu azacytydyny i przez 3 miesiące po ostatniej dawce daratumumabu, jako uzupełnienie niezależnej od użytkownika wysoce skutecznej metody antykoncepcji (nawet jeśli przeszedł skuteczną wazektomię) , mężczyzna

    • Kto jest aktywny seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym, musi wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (tj.
    • Kto jest aktywny seksualnie z kobietą w ciąży, musi używać prezerwatywy lateksowej lub syntetycznej
    • Musi wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia
13. Chęć i zdolność do przestrzegania zakazów i ograniczeń określonych w niniejszym protokole i wymienionych w formularzu świadomej zgody (ICF)
14. Musi podpisać ICF (lub jego prawnie akceptowany przedstawiciel musi podpisać) wskazujący, że rozumie cel i procedury wymagane do badania i jest chętny do udziału w badaniu

Kryteria wyłączenia:

1. Zdiagnozowano lub leczono nowotwór złośliwy (guz lity lub hematologiczny) inny niż szpiczak mnogi, z wyjątkiem:

   • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby przed włączeniem

     • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry, soczewica maligna lub nowotwory złośliwe in situ (w tym między innymi szyjki macicy, piersi) bez objawów choroby
2. Otrzymał terapię daratumumabem mniej niż 6 miesięcy przed włączeniem do badania
3. Pierwotnie oporny na wcześniejszy daratumumab

4. Tematem jest:

   • Seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
   • Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowany jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]). Osoby, u których zakażenie ustąpiło (tj. osoby z ujemnym wynikiem testu HBsAg, ale dodatnim na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i/lub przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBs]) muszą zostać przebadane przy użyciu łańcucha polimerazy w czasie rzeczywistym reakcja (PCR) pomiar poziomu kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni. WYJĄTEK: Pacjenci z wynikami badań serologicznych wskazującymi na szczepienie HBV (dodatni wynik anty-HBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszego szczepienia przeciwko HBV, nie muszą być badani pod kątem DNA HBV metodą PCR
   • Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (z wyjątkiem sytuacji utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej (SVR), definiowanej jako awiremia po co najmniej 12 tygodniach od zakończenia leczenia przeciwwirusowego)

5. Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) < 50% wartości należnej, aby zminimalizować toksyczność płucną związaną z daratumumabem

   • Uwaga: Badanie FEV1 jest wymagane u osób z podejrzeniem przewlekłej obturacyjnej choroby płuc i astmy. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli FEV1 < 50% przewidywanej normy

6. Rozpoznana umiarkowana lub ciężka przewlekła astma w ciągu ostatnich 2 lat lub obecnie niekontrolowana astma dowolnej klasyfikacji

   • Uwaga: W badaniu mogą brać udział osoby, które obecnie mają kontrolowaną astmę przerywaną lub kontrolowaną astmę przewlekłą łagodną. Badanie FEV1 jest wymagane u osób z podejrzeniem astmy
7. Współistniejący stan chorobowy lub choroba (np. aktywna infekcja ogólnoustrojowa), która może wpływać na procedury badania lub wyniki, lub która w opinii badacza mogłaby stanowić zagrożenie dla udziału w tym badaniu

8. Klinicznie istotna choroba serca, w tym:

   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1, dzień -7 lub niestabilna lub niekontrolowana choroba/stan związany z czynnością serca lub wpływający na czynność serca (np. niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, klasa III-IV według New York Heart Association)
   • Niekontrolowana arytmia serca (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) wersja 5.0 stopnia 2 lub wyższa) lub klinicznie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG)
   • Przesiewowy 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) wykazujący skorygowany odstęp QT (QTc) względem wartości wyjściowej > 470 ms.
9. Znana alergia, nadwrażliwość lub nietolerancja na przeciwciała monoklonalne lub białka ludzkie, daratumumab lub jego substancje pomocnicze (patrz broszura badacza) lub znana wrażliwość na produkty pochodzenia ssaków
10. współistniejąca białaczka z komórek plazmatycznych, makroglobulinemia Waldenstroma, zespół POEMS (polineuropatia, powiększenie narządów, endokrynopatia, białka monoklonalne i/lub zmiany skórne) lub amyloidoza łańcuchów lekkich
11. Wiadomo lub podejrzewa się, że nie jest w stanie przestrzegać protokołu badania (np. z powodu alkoholizmu, uzależnienia od narkotyków lub zaburzeń psychicznych) lub pacjent cierpi na jakikolwiek stan, w przypadku którego, w opinii badacza, udział nie byłby najlepszym rozwiązaniem interesie podmiotu (np. zagrozić jego dobru) lub które mogłyby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić oceny określone w protokole
12. Przeciwwskazania do stosowania daratumumabu, azacytydyny lub deksametazonu zgodnie z lokalnymi zaleceniami
13. Podjął wszelkie niedozwolone terapie przed planowaną pierwszą dawką badanego leku
14. Otrzymał jakąkolwiek terapię w celu leczenia raka (w tym radioterapię, chemioterapię, leki biologiczne, terapie komórkowe i/lub steroidy w dawkach > 20 mg) lub przeszedł poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku przeciwnowotworowego przed pierwsza dawka badanego leku, w zależności od tego, która z tych dat jest dłuższa (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej stosowanej w leczeniu objawowym, ale nie w przypadku mierzalnego pozaszpikowego plazmocytomy).
15. Uczestniczył w interwencyjnych badaniach klinicznych i otrzymał badany lek (w tym badane szczepionki) lub stosował inwazyjne badane urządzenie medyczne w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dniem -7 lub 5 farmakokinetycznymi okresami półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
16. Przeszedł poważną operację w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień -7 lub nie będzie w pełni wyleczony po operacji lub ma operację zaplanowaną w czasie, gdy uczestnik ma uczestniczyć w badaniu lub w ciągu 2 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku administracja. Uwaga: Uczestnikami mogą być osoby, u których planowane są zabiegi chirurgiczne przeprowadzane w znieczuleniu miejscowym. Kyfoplastyka nie jest uważana za poważną operację.