Daratumumab, Azacitidin og Dexamethason til behandling af patienter med tilbagevendende eller refraktær myelomatose, der tidligere er behandlet med Daratumumab

Inklusionskriterier:

1. Alder >=18 år

2. Patienter skal have en kendt diagnose af myelomatose med tegn på målbar sygdom OG have bevis for sygdomsprogression baseret på IMWG-kriterier:

   • Serum M-protein >= 0,5 g/dL, eller urin M-protein >= 200 mg/24 timer. ELLER
   • I fravær af målbart M-protein, serumimmunoglobulin fri let kæde >= 10 mg/dL og unormalt serumimmunoglobulin kappa lambda fri let kæde-forhold

3. Tilbagefald fra eller refraktær over for 2 eller flere forskellige tidligere terapier, herunder immunmodulerende lægemidler (IMiDs; f.eks. thalidomid, lenalidomid) og proteasomhæmmere, kemoterapibaserede regimer, monoklonale antistoffer eller autolog stamcelletransplantation (ASCT)

   • Tilbagefald er defineret som progression af sygdom efter et indledende respons (minimal respons (MR) eller bedre) på tidligere behandling, mere end 60 dage efter ophør af behandlingen
   • Refraktær sygdom er defineret som < 25 % reduktion i M-protein eller progression af sygdom under behandlingen eller inden for 60 dage efter behandlingens ophør
4. Forudgående eksponering for daratumumab, hvor den seneste dosis var mindst 6 måneder før indskrivning af forsøget
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus < 2 (Karnofsky > 60 %)

6. Demonstrerer tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor inden for 7 dage efter første dosis af lægemidlet:

   • Absolut neutrofiltal >= 1.500/mikroliter (mcL)
   • Blodplader >= 75.000/mcL
   • Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser, medmindre forhøjet på grund af Gilberts syndrom og direkte bilirubin er inden for normale grænser
   • Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT)) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse
   • Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT)) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse
   • Kreatinin =< 1,5 x inden for institutionel øvre grænse eller normal ELLER kreatininclearance glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen, medmindre der findes data, der understøtter sikker brug ved lavere nyrefunktionsværdier, ikke lavere end 30 ml/min/1,73 m^2
7. Forventet levetid på mindst 3 måneder
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal have mindst ét ​​negativt højfølsomt serum (beta-humant choriongonadotropin (beta-hCG)) under screening inden for en uge før den første dosis af en komponent i undersøgelsesbehandlingen

9. Før tilmelding skal en kvinde være enten:

   • Ikke af den fødedygtige alder defineret som:

     • Postmenopausal:

       • En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormonniveau (> 40 IE/L eller milli-internationale enheder pr. milliliter (mIU/mL) i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonal erstatningsterapi, dog i fravær af 12 måneders amenoré, en enkelt follikelstimulerende hormonmåling er utilstrækkelig

     • Permanent steril

       • Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral tubal okklusion/ligationsprocedurer og bilateral oophorektomi ELLER

   • Af den fødedygtige potentiale og

     • Udøvelse af 2 meget effektive brugeruafhængige præventionsmetoder (fejlrate på < 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt

       • Eksempler på meget effektive brugeruafhængige præventionsmetoder omfatter:

         • Implanterbar progesteron-only hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning; intrauterin enhed (IUD); intrauterint hormonfrigørende system (IUS); vasektomiseret partner; seksuel afholdenhed (seksuel afholdenhed betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afholde sig fra heteroseksuelt samleje i hele den risikoperiode, der er forbundet med undersøgelseslægemidlet. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til undersøgelsens varighed og den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen.)
       • Typiske fejlfrekvenser for brug kan afvige fra dem, når de bruges konsekvent og korrekt. Brugen skal være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende brugen af ​​svangerskabsforebyggende metoder til forsøgspersoner, der deltager i kliniske undersøgelser
       • Hormonel prævention kan være modtagelig for interaktion med undersøgelseslægemidlet, hvilket kan reducere effektiviteten af ​​præventionsmetoden

       • Indvilliger i at forblive på en yderst effektiv metode i 4 uger før den første dosis af enhver komponent i undersøgelsesbehandlingen, gennem hele undersøgelsen (inklusive under dosisafbrydelser) og i 4 uger efter seponering af azacitidin og i 3 måneder efter sidste daratumumab-dosis

         • Bemærk: Hvis risikoen for graviditet ændrer sig (f.eks. bliver en kvinde, der ikke er heteroseksuelt aktiv, aktiv), skal en kvinde påbegynde en yderst effektiv præventionsmetode, som beskrevet i inklusionskriterierne

           • Hvis reproduktiv status er tvivlsom, bør yderligere evaluering overvejes
       • Indvilliger i ikke at amme i undersøgelsens varighed (inklusive under dosisafbrydelser) og i 4 uger efter seponering af azacitidin og i 3 måneder efter sidste daratumumab-dosis
10. Kvinder skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion under undersøgelsen (inklusive under dosisafbrydelser) og i 4 uger efter seponering af azacitidin, og hvis de får daratumumab, i 3 måneder efter den sidste dosis
11. På grund af azacitidins teratogenicitet og manglen på tilstrækkelige reproduktionstoksicitetsdata for daratumumab er der ud over den brugeruafhængige meget effektive præventionsmetode et mandligt eller kvindeligt kondom påkrævet med eller uden sæddræbende middel, mellemgulv eller cervikal hætte. Mandligt kondom og kvindekondom bør ikke bruges sammen (på grund af risiko for svigt med friktion)

12. Under undersøgelsen (inklusive under dosisafbrydelser) og i 4 uger efter seponering af azacitidin og i 3 måneder efter den sidste daratumumab-dosis, ud over den brugeruafhængige meget effektive præventionsmetode (selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi) , en mand

    • Hvem der er seksuelt aktiv med en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en barrieremetode til prævention (dvs. latex eller syntetisk kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille)
    • Hvem er seksuelt aktiv med en kvinde, der er gravid, skal bruge et latex eller syntetisk kondom
    • Skal acceptere ikke at donere sæd
13. Villig og i stand til at overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol og refereret til i formularen med informeret samtykke (ICF)
14. Skal underskrive en ICF (eller deres juridisk acceptable repræsentant skal underskrive), der angiver, at han eller hun forstår formålet med og procedurerne påkrævet for undersøgelsen og er villig til at deltage i undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnosticeret eller behandlet for malignitet (enten solid tumor eller hæmatologisk) andet end myelomatose, undtagen:

   • Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom før indskrivning

     • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, lentigo maligna eller in situ maligniteter (inklusive, men ikke begrænset til, cervikal, bryst) uden tegn på sygdom
2. Modtog daratumumab-behandling mindre end 6 måneder før forsøgsindskrivning
3. Primær refraktær over for tidligere daratumumab

4. Emnet er:

   • Seropositiv for human immundefektvirus (HIV)
   • Seropositiv for hepatitis B (defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]). Forsøgspersoner med løst infektion (dvs. forsøgspersoner, der er HBsAg-negative, men positive for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigen (anti-HBc) og/eller antistoffer mod hepatitis B-overfladeantigen [anti-HB'er]) skal screenes ved hjælp af real-time polymerasekæden reaktion (PCR) måling af hepatitis B virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) niveauer. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket. UNDTAGELSE: Forsøgspersoner med serologiske fund, der tyder på HBV-vaccination (anti-HBs-positivitet som den eneste serologiske markør) OG en kendt historie med tidligere HBV-vaccination, behøver ikke at blive testet for HBV-DNA ved PCR
   • Seropositiv for hepatitis C (undtagen i forbindelse med et vedvarende virologisk respons (SVR), defineret som aviræmi mindst 12 uger efter afslutning af antiviral behandling)

5. Kendt kronisk obstruktiv lungesygdom med et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) < 50 % af forventet normal for at minimere daratumumab-relaterede lungetoksiciteter

   • Bemærk: FEV1-test er påkrævet for forsøgspersoner, der mistænkes for at have kronisk obstruktiv lungesygdom og astma. Forsøgspersoner skal udelukkes, hvis FEV1 < 50 % af forventet normal

6. Kendt moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år eller har i øjeblikket ukontrolleret astma af enhver klassifikation

   • Bemærk: Forsøgspersoner, der i øjeblikket har kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma, er tilladt i undersøgelsen. FEV1-test er påkrævet for forsøgspersoner, der mistænkes for at have astma
7. Samtidig medicinsk tilstand eller sygdom (f.eks. aktiv systemisk infektion), der sandsynligvis vil interferere med undersøgelsesprocedurer eller resultater, eller som efter investigators mening ville udgøre en fare for at deltage i denne undersøgelse

8. Klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

   • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før cyklus 1, dag -7, eller ustabil eller ukontrolleret sygdom/tilstand relateret til eller påvirker hjertefunktionen (f.eks. ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, New York Heart Association klasse III-IV)
   • Ukontrolleret hjertearytmi (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0 grad 2 eller højere) eller klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter
   • Screening af 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), der viser et baseline korrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek.
9. Kendte allergier, overfølsomhed eller intolerance over for monoklonale antistoffer eller humane proteiner, daratumumab eller dets hjælpestoffer (se efterforskerens brochure) eller kendt følsomhed over for produkter afledt af pattedyr
10. Samtidig plasmacelleleukæmi, Waldenstroms makroglobulinæmi, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og/eller hudforandringer) eller letkædeamyloidose
11. Kendt eller mistænkt for ikke at være i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen (f.eks. på grund af alkoholisme, stofafhængighed eller psykisk lidelse), eller forsøgspersonen har en tilstand, hvor deltagelse efter investigator ikke ville være den bedste emnets interesser (f.eks. kompromittere deres velbefindende), eller som kan forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger
12. Kontraindikationer til brugen af ​​daratumumab, azacitidin eller dexamethason i henhold til lokal ordinationsinformation
13. Taget eventuelle forbudte behandlinger før den planlagte første dosis af undersøgelseslægemidlet
14. Modtaget enhver terapi til behandling af kræft (inklusive stråling, kemoterapi, biologiske lægemidler, cellulære terapier og/eller steroider i doser > 20 mg) eller gennemgået en større kirurgisk procedure inden for 14 dage eller inden for 5 halveringstider af et kræftlægemiddel, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er længst (med undtagelse af palliativ strålebehandling til symptomatisk behandling, men ikke på målbart ekstramedullært plasmacytom).
15. Deltog i et eller flere interventionelle kliniske forsøg og modtog et forsøgslægemiddel (inklusive forsøgsvacciner) eller brugte et invasivt forsøgsmedicinsk udstyr inden for 4 uger før cyklus 1, dag -7 eller 5 farmakokinetiske halveringstider, alt efter hvad der er længst.
16. Havde en større operation inden for 2 uger før cyklus 1, dag -7, eller vil ikke være helt restitueret efter operationen, eller har planlagt en operation i den tid, forsøgspersonen forventes at deltage i undersøgelsen eller inden for 2 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet administration. Bemærk: Forsøgspersoner med planlagte kirurgiske indgreb, der skal udføres under lokalbedøvelse, kan deltage. Kyphoplasty betragtes ikke som en større operation.