Daratumumab, azacitidine et dexaméthasone pour le traitement des patients atteints de myélome multiple récurrent ou réfractaire précédemment traités par daratumumab

Critère d'intégration:

1. Âge >=18 ans

2. Les patients doivent avoir un diagnostic connu de myélome multiple avec des signes de maladie mesurable ET des signes de progression de la maladie selon les critères IMWG :

   • Protéine M sérique >= 0,5 g/dL, ou protéine M urinaire >= 200 mg/24 heures. OU ALORS
   • En l'absence de protéine M mesurable, de chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique> = 10 mg / dL et d'un rapport de chaîne légère libre kappa lambda d'immunoglobuline sérique anormal

3. Rechute ou réfractaire à 2 thérapies antérieures différentes ou plus, y compris les médicaments immunomodulateurs (IMiD ; par exemple, la thalidomide, la lénalidomide) et les inhibiteurs du protéasome, les schémas thérapeutiques basés sur la chimiothérapie, les anticorps monoclonaux ou la greffe de cellules souches autologues (ASCT)

   • La rechute est définie comme la progression de la maladie après une réponse initiale (réponse minimale (RM) ou mieux) au traitement précédent, plus de 60 jours après l'arrêt du traitement
   • La maladie réfractaire est définie comme une réduction < 25 % de la protéine M ou une progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 60 jours suivant l'arrêt du traitement.
4. Exposition antérieure au daratumumab, la dose la plus récente datant d'au moins 6 mois avant l'inscription à l'essai
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %)

6. Démontre une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous dans les 7 jours suivant la première dose de médicament :

   • Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/microlitre (mcL)
   • Plaquettes >= 75 000/mcL
   • Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales, à moins qu'elle ne soit élevée en raison du syndrome de Gilbert et que la bilirubine directe soit dans les limites normales
   • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) = < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
   • Alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT)) =< 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
   • Créatinine =< 1,5 x dans la limite supérieure de l'établissement ou normale OU clairance de la créatinine débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2, calculé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault, sauf s'il existe des données prouvant une utilisation sûre à des valeurs de fonction rénale inférieures, pas inférieures à 30 ml/min/1,73 m^2
7. Espérance de vie d'au moins 3 mois
8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir au moins un sérum hautement sensible négatif (bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG)) pendant le dépistage, dans la semaine précédant la première dose de tout composant du traitement à l'étude

9. Avant l'inscription, une femme doit être soit:

   • Pas en âge de procréer défini comme :

     • Postménopause :

       • Un état postménopausique est défini comme une absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. Un niveau élevé d'hormone folliculostimulante (> 40 UI/L ou milli-unités internationales par millilitre (mUI/mL) dans la plage postménopausique peut être utilisé pour confirmer un état postménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif, absence de 12 mois d'aménorrhée, un seul dosage d'hormone folliculo-stimulante est insuffisant

     • Stérile en permanence

       • Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale, les procédures bilatérales d'occlusion/ligature des trompes et l'ovariectomie bilatérale OU

   • De potentiel de procréation et

     • Pratiquer 2 méthodes de contraception très efficaces et indépendantes de l'utilisateur (taux d'échec < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte

       • Voici des exemples de méthodes de contraception hautement efficaces et indépendantes de l'utilisateur :

         • Contraception hormonale implantable à base de progestérone associée à une inhibition de l'ovulation ; dispositif intra-utérin (DIU); système intra-utérin de libération d'hormones (IUS); partenaire vasectomisé; abstinence sexuelle (l'abstinence sexuelle est considérée comme une méthode hautement efficace uniquement si elle est définie comme l'abstinence de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée au médicament à l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'étude et au mode de vie préféré et habituel du sujet.)
       • Les taux d'échec d'utilisation typique peuvent différer de ceux d'une utilisation cohérente et correcte. L'utilisation doit être conforme aux réglementations locales concernant l'utilisation de méthodes contraceptives pour les sujets participant à des études cliniques
       • La contraception hormonale peut être susceptible d'interagir avec le médicament à l'étude, ce qui peut réduire l'efficacité de la méthode contraceptive

       • Accepte de rester sur une méthode hautement efficace pendant 4 semaines avant la première dose de tout composant du traitement à l'étude, tout au long de l'étude (y compris pendant les interruptions de dose), et pendant 4 semaines après l'arrêt de l'azacitidine, et pendant 3 mois après la dernière dose de daratumumab

         • Remarque : Si le risque de grossesse change (par exemple, une femme qui n'est pas hétérosexuelle active devient active), une femme doit commencer une méthode de contraception très efficace, comme décrit dans les critères d'inclusion.

           • Si l'état reproducteur est douteux, une évaluation supplémentaire doit être envisagée
       • Accepte de ne pas allaiter pendant la durée de l'étude (y compris pendant les interruptions de dose), et pendant 4 semaines après l'arrêt de l'azacitidine, et pendant 3 mois après la dernière dose de daratumumab
10. Les femmes doivent accepter de ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de procréation assistée pendant l'étude (y compris pendant les interruptions de dose), et pendant 4 semaines après l'arrêt de l'azacitidine, et si elles reçoivent du daratumumab, pendant 3 mois après la dernière dose
11. En raison de la tératogénicité de l'azacitidine et du manque de données adéquates sur la toxicité pour la reproduction du daratumumab, en plus de la méthode de contraception très efficace indépendante de l'utilisateur, un préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide, diaphragme ou cape cervicale est requis. Le préservatif masculin et le préservatif féminin ne doivent pas être utilisés ensemble (en raison du risque d'échec avec frottement)

12. Pendant l'étude (y compris pendant les interruptions de dose), et pendant 4 semaines après l'arrêt de l'azacitidine, et pendant 3 mois après la dernière dose de daratumumab, en plus de la méthode de contraception hautement efficace indépendante de l'utilisateur (même s'il a subi une vasectomie réussie) , un homme

    • Qui est sexuellement active avec une femme en âge de procréer doit accepter d'utiliser une méthode de contraception barrière (c'est-à-dire un préservatif en latex ou synthétique avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide)
    • Qui est sexuellement actif avec une femme enceinte doit utiliser un préservatif en latex ou synthétique
    • Doit accepter de ne pas donner de sperme
13. Volonté et capable d'adhérer aux interdictions et restrictions spécifiées dans ce protocole et référencées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF)
14. Doit signer un ICF (ou son représentant légalement acceptable doit signer) indiquant qu'il ou elle comprend le but et les procédures requises pour l'étude et est disposé à participer à l'étude

Critère d'exclusion:

1. Diagnostiqué ou traité pour une tumeur maligne (soit une tumeur solide ou hématologique) autre que le myélome multiple, sauf :

   • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue avant l'inscription

     • Cancer de la peau non mélanique, lentigo malin ou tumeurs malignes in situ (y compris, mais sans s'y limiter, col de l'utérus, sein) traités de manière adéquate sans signe de maladie
2. Traitement par daratumumab reçu moins de 6 mois avant l'inscription à l'essai
3. Primaire réfractaire au daratumumab antérieur

4. Sujet est:

   • Séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
   • Séropositif pour l'hépatite B (défini par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]). Les sujets avec une infection résolue (c'est-à-dire les sujets qui sont négatifs pour l'AgHBs mais positifs pour les anticorps dirigés contre l'antigène central de l'hépatite B (anti-HBc) et/ou les anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B [anti-HBs]) doivent être dépistés à l'aide de la chaîne de polymérase en temps réel réaction (PCR) mesure des taux d'acide désoxyribonucléique (ADN) du virus de l'hépatite B (VHB). Ceux qui sont PCR positifs seront exclus. EXCEPTION : les sujets présentant des résultats sérologiques suggérant une vaccination contre le VHB (positivité anti-HBs comme seul marqueur sérologique) ET des antécédents connus de vaccination antérieure contre le VHB, n'ont pas besoin d'être testés pour l'ADN du VHB par PCR
   • Séropositif pour l'hépatite C (sauf dans le cadre d'une réponse virologique soutenue (RVS), définie comme une avirémie au moins 12 semaines après la fin du traitement antiviral)

5. Maladie pulmonaire obstructive chronique connue avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) < 50 % de la normale prédite pour minimiser les toxicités pulmonaires liées au daratumumab

   • Remarque : Le test du VEMS est requis pour les sujets suspectés d'être atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique et d'asthme. Les sujets doivent être exclus si le VEMS < 50 % de la valeur normale prédite

6. Asthme persistant modéré ou sévère connu au cours des 2 dernières années ou souffre actuellement d'asthme non contrôlé de toute classification

   • Remarque : les sujets qui souffrent actuellement d'asthme intermittent contrôlé ou d'asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer à l'étude. Le test FEV1 est requis pour les sujets suspectés d'avoir de l'asthme
7. Condition médicale ou maladie concomitante (par exemple, infection systémique active) susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, constituerait un danger pour participer à cette étude

8. Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris :

   • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le cycle 1, jour -7, ou maladie/état instable ou incontrôlé lié à ou affectant la fonction cardiaque (par exemple, angor instable, insuffisance cardiaque congestive, classe III-IV de la New York Heart Association)
   • Arythmie cardiaque non contrôlée (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0 grade 2 ou supérieur) ou anomalies cliniquement significatives de l'électrocardiogramme (ECG)
   • Dépistage Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations montrant un intervalle QT corrigé (QTc) > 470 msec.
9. Allergies, hypersensibilité ou intolérance connues aux anticorps monoclonaux ou aux protéines humaines, au daratumumab ou à ses excipients (se référer à la brochure de l'investigateur), ou sensibilité connue aux produits dérivés de mammifères
10. Leucémie à plasmocytes concomitante, macroglobulinémie de Waldenström, syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéines monoclonales et/ou modifications cutanées) ou amylose à chaîne légère
11. Connu ou suspecté de ne pas être en mesure de se conformer au protocole de l'étude (par exemple, en raison de l'alcoolisme, de la toxicomanie ou d'un trouble psychologique) ou le sujet a une condition pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas dans le meilleur l'intérêt du sujet (par exemple, compromettre son bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées dans le protocole
12. Contre-indications à l'utilisation du daratumumab, de l'azacitidine ou de la dexaméthasone selon les informations de prescription locales
13. A pris des thérapies non autorisées avant la première dose prévue du médicament à l'étude
14. A reçu un traitement pour traiter le cancer (y compris la radiothérapie, la chimiothérapie, les produits biologiques, les thérapies cellulaires et/ou les stéroïdes à des doses > 20 mg) ou a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours ou dans les 5 demi-vies d'un médicament anticancéreux, avant la première dose du traitement de l'étude, selon la plus longue (à l'exception de la radiothérapie palliative pour la prise en charge symptomatique mais pas sur le plasmocytome extramédullaire mesurable).
15. Participé à un ou plusieurs essais cliniques interventionnels et reçu un médicament expérimental (y compris des vaccins expérimentaux) ou utilisé un dispositif médical expérimental invasif dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour -7 ou 5 demi-vies pharmacocinétiques, selon la plus longue.
16. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour -7, ou n'aura pas complètement récupéré de la chirurgie, ou a une intervention chirurgicale prévue pendant la période où le sujet devrait participer à l'étude ou dans les 2 semaines après la dernière dose de médicament à l'étude administration. Remarque : Les sujets dont les interventions chirurgicales sont prévues sous anesthésie locale peuvent participer. La cyphoplastie n'est pas considérée comme une chirurgie majeure.