Daratumumab, azacitidin és dexametazon visszatérő vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegek kezelésére, akiket korábban daratumumabbal kezeltek

Bevételi kritériumok:

1. Életkor >=18 év

2. A betegeknek ismert myeloma multiplex diagnózissal kell rendelkezniük, mérhető betegségre utaló bizonyítékkal, ÉS IMWG-kritériumok alapján a betegség progressziójáról kell rendelkezniük:

   • A szérum M-protein >= 0,5 g/dl, vagy a vizelet M-protein >= 200 mg/24 óra. VAGY
   • Mérhető M-protein hiányában a szérum immunglobulin szabad könnyű lánc >= 10 mg/dl, és abnormális szérum immunglobulin kappa lambda szabad könnyű lánc arány

3. Kiújult két vagy több különböző korábbi terápia, beleértve az immunmoduláló gyógyszereket (IMiD-ket, például talidomidot, lenalidomidot) és proteaszóma-gátlókat, kemoterápiás kezeléseket, monoklonális antitesteket vagy autológ őssejt-transzplantációt (ASCT) is, vagy nem reagál rá.

   • A relapszus a betegség előrehaladása az előző kezelésre adott kezdeti válasz (minimális válasz (MR) vagy jobb) után, több mint 60 nappal a kezelés abbahagyása után
   • A refrakter betegség az M-protein 25%-nál kisebb csökkenése vagy a betegség progressziója a kezelés alatt vagy a kezelés abbahagyását követő 60 napon belül.
4. Előzetes daratumumab-expozíció, a legutóbbi adag legalább 6 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt
5. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye < 2 (Karnofsky > 60%)

6. A gyógyszer első adagját követő 7 napon belül megfelelő szervműködést mutat az alábbiak szerint:

   • Abszolút neutrofilszám >= 1500/mikroliter (mcL)
   • Vérlemezkék >= 75 000/mcL
   • Az összbilirubin a normál intézményi határokon belül van, kivéve, ha a Gilbert-szindróma miatt emelkedett, és a direkt bilirubin a normál határokon belül van
   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT)) = < 3x a normál intézményi felső határ
   • Alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT)) =< 3x a normál intézményi felső határ
   • Kreatinin =< 1,5-szer az intézményi felső határon vagy a normálon belül VAGY kreatinin-clearance glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 60 ml/perc/1,73 m^2, a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva, kivéve, ha vannak olyan adatok, amelyek alátámasztják a biztonságos használatot alacsonyabb vesefunkciós értékek mellett, nem alacsonyabb, mint 30 ml/perc/1,73 m^2
7. A várható élettartam legalább 3 hónap
8. A fogamzóképes korú nőknek legalább egy negatív nagyon érzékeny szérummal (béta-humán koriongonadotropin (béta-hCG)) kell rendelkezniük a szűrés során, a vizsgálati kezelés bármely összetevőjének első adagját megelőző egy héten belül.

9. A beiratkozás előtt egy nőnek a következők valamelyikének kell lennie:

   • Nem fogamzóképes korúak meghatározása:

     • Postmenopauzális:

       • Menstruáció utáni állapotnak minősül, ha 12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül. Magas tüszőstimuláló hormonszint (>40 NE/L vagy milli-nemzetközi egység milliliterenként (mIU/ml) a posztmenopauzás tartományban) használható a posztmenopauzás állapot igazolására olyan nőknél, akik nem használnak hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát, azonban 12 hónapos amenorrhoea hiánya, egyetlen tüszőstimuláló hormon mérés nem elegendő

     • Tartósan steril

       • A tartós sterilizálási módszerek közé tartozik a méheltávolítás, a kétoldali salpingectomia, a kétoldali petevezeték elzáródási/lekötési eljárások és a kétoldali peteeltávolítás VAGY

   • A fogamzóképes korú és

     • 2 rendkívül hatékony, felhasználótól független fogamzásgátlási módszer gyakorlása (a sikertelenség aránya kevesebb, mint 1% évente következetes és helyes használat esetén

       • Példák a rendkívül hatékony, felhasználótól független fogamzásgátló módszerekre:

         • Beültethető, csak progeszteront tartalmazó hormon fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával összefüggésben; intrauterin eszköz (IUD); intrauterin hormon-felszabadító rendszer (IUS); vazektomizált partner; szexuális absztinencia (a szexuális absztinencia csak akkor tekinthető rendkívül hatékony módszernek, ha a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodás a vizsgált gyógyszerrel kapcsolatos kockázat teljes időtartama alatt. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a vizsgálat időtartamához, valamint az alany preferált és megszokott életmódjához viszonyítva kell értékelni.)
       • A tipikus használat hibaaránya eltérhet a következetes és helyes használat esetén tapasztaltaktól. Az alkalmazásnak összhangban kell lennie a klinikai vizsgálatokban részt vevő alanyok fogamzásgátló módszereinek alkalmazására vonatkozó helyi előírásokkal
       • A hormonális fogamzásgátlás érzékeny lehet a vizsgált gyógyszerrel való interakcióra, ami csökkentheti a fogamzásgátló módszer hatékonyságát

       • beleegyezik abba, hogy a vizsgálati kezelés bármely összetevőjének első adagja előtt 4 hétig, a vizsgálat teljes ideje alatt (beleértve az adagolás megszakításait is), valamint az azacitidin abbahagyását követő 4 hétig, valamint az utolsó daratumumab adag után 3 hónapig továbbra is a rendkívül hatékony módszer mellett marad.

         • Megjegyzés: Ha a terhesség kockázata megváltozik (például egy nem heteroszexuálisan aktív nő aktívvá válik), egy nőnek nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert kell elkezdenie, amint azt a felvételi kritériumokban leírtuk.

           • Ha a reproduktív állapot megkérdőjelezhető, további értékelést kell fontolóra venni
       • beleegyezik abba, hogy nem szoptat a vizsgálat időtartama alatt (beleértve az adagolás megszakításait), valamint az azacitidin abbahagyását követő 4 hétig, valamint az utolsó daratumumab adag után 3 hónapig
10. A nőknek vállalniuk kell, hogy nem adományoznak petesejteket (petesejteket, petesejteket) asszisztált reprodukciós célból a vizsgálat alatt (beleértve az adagolás megszakítását is), valamint az azacitidin-kezelés abbahagyását követő 4 hétig, illetve, ha daratumumabot kapnak, az utolsó adag után 3 hónapig.
11. Az azacitidin teratogén hatása és a daratumumab megfelelő reprodukciós toxicitási adatainak hiánya miatt a felhasználótól független, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer mellett férfi vagy női óvszer szükséges spermiciddel vagy anélkül, rekeszizom vagy méhnyak sapka. A férfi óvszer és a női óvszer nem használható együtt (a súrlódás miatti meghibásodás veszélye miatt)

12. A vizsgálat során (beleértve az adagolás megszakítását is), valamint az azacitidin abbahagyását követő 4 hétig, valamint az utolsó daratumumab adag után 3 hónapig, a felhasználótól független, rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer mellett (még akkor is, ha sikeres vazektómián esett át) , egy férfi

    • Aki fogamzóképes korú nővel szexuális életet folytat, bele kell egyeznie a fogamzásgátlás gátlási módszerének használatába (azaz latex vagy szintetikus óvszer spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal)
    • Ha terhes nővel szexuális életet folytat, latex vagy szintetikus óvszert kell használnia
    • El kell fogadnia, hogy nem ad spermát
13. Hajlandó és képes betartani a jelen jegyzőkönyvben meghatározott és a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) hivatkozott tilalmakat és korlátozásokat
14. Alá kell írnia az ICF-et (vagy jogilag elfogadható képviselőjének alá kell írnia), jelezve, hogy megérti a vizsgálat célját és az ahhoz szükséges eljárásokat, és hajlandó részt venni a vizsgálatban

Kizárási kritériumok:

1. A myeloma multiplextől eltérő rosszindulatú (szolid tumor vagy hematológiai) daganat miatt diagnosztizáltak vagy kezeltek, kivéve:

   • A rosszindulatú daganatot gyógyító szándékkal kezelték, és a beiratkozás előtt nem ismert aktív betegség

     • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, lentigo maligna vagy in situ rosszindulatú daganatok (beleértve, de nem kizárólagosan a méhnyak- és mellrákot), betegségre utaló jelek nélkül
2. Kevesebb mint 6 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt daratumumab-terápiát kapott
3. Elsődlegesen refrakter a korábbi daratumumabra

4. Tárgy:

   • Szeropozitív a humán immunhiány vírusra (HIV)
   • Szeropozitív a hepatitis B-re (a hepatitis B felületi antigén pozitív tesztje [HBsAg] határozza meg). Azokat az alanyokat, akiknél a fertőzés megszűnt (azaz olyan személyek, akik HBsAg-negatívak, de pozitívak a hepatitis B magantigén elleni antitestekre (anti-HBc) és/vagy a hepatitis B felszíni antigén elleni antitestekre [anti-HBs]) valós idejű polimerázlánc segítségével kell szűrni. reakció (PCR) a hepatitis B vírus (HBV) dezoxiribonukleinsav (DNS) szintjének mérése. A PCR pozitívak kizárásra kerülnek. KIVÉTEL: Azoknál az alanyoknál, akiknél a szerológiai leletek HBV-oltásra utalnak (az egyetlen szerológiai marker az anti-HBs-pozitivitás), ÉS akiknek a kórtörténetében korábban HBV-oltás szerepel, nem szükséges PCR-rel HBV DNS-tesztet végezni.
   • Szeropozitív hepatitis C-re (kivéve tartós virológiai válasz (SVR) esetén, amelyet avirémiaként határoznak meg legalább 12 héttel az antivirális terápia befejezése után)

5. Ismert krónikus obstruktív tüdőbetegség 1 másodpercen belüli kényszerített kilégzési térfogattal (FEV1) a várható normál érték <50%-a, a daratumumabbal összefüggő tüdőtoxicitás minimalizálása érdekében

   • Megjegyzés: FEV1-teszt szükséges olyan betegeknél, akiknél krónikus obstruktív tüdőbetegségben és asztmában szenvednek. Az alanyokat ki kell zárni, ha a FEV1 < 50%-a a várható normál értéknek

6. Közepesen súlyos vagy súlyos tartósan fennálló asztma az elmúlt 2 évben, vagy jelenleg bármilyen besorolású kontrollálatlan asztmája van

   • Megjegyzés: Azok a személyek, akik jelenleg kontrollált intermittáló asztmában vagy kontrollált enyhe tartósan fennálló asztmában szenvednek, részt vehetnek a vizsgálatban. FEV1-vizsgálatra van szükség azoknál az alanyoknál, akiknél asztma gyanúja merül fel
7. Egyidejű egészségügyi állapot vagy betegség (pl. aktív szisztémás fertőzés), amely valószínűleg befolyásolja a vizsgálati eljárásokat vagy eredményeket, vagy amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyt jelentene a vizsgálatban való részvételre

8. Klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve:

   • Szívinfarktus az 1. ciklust megelőző 6 hónapon belül, a -7. napon, vagy instabil vagy kontrollálatlan szívműködéssel kapcsolatos vagy azt befolyásoló betegség/állapot (pl. instabil angina, pangásos szívelégtelenség, a New York Heart Association III-IV osztálya)
   • Nem kontrollált szívritmuszavar (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, 5.0, 2. fokozat vagy magasabb) vagy klinikailag jelentős elektrokardiogram (EKG) eltérések
   • Szűrő 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG), amely a kiindulási korrigált QT intervallumot (QTc) > 470 msec mutatja.
9. ismert allergia, túlérzékenység vagy intolerancia monoklonális antitestekkel vagy humán fehérjékkel, daratumumabbal vagy segédanyagaival szemben (lásd a vizsgálói brosúrát), vagy ismert érzékenység emlős eredetű termékekkel szemben
10. Egyidejű plazmasejtes leukémia, Waldenstrom-féle makroglobulinémia, POEMS-szindróma (polyneuropathia, organomegalia, endokrinopátia, monoklonális fehérje- és/vagy bőrelváltozások) vagy könnyűlánc-amiloidózis
11. Ismert vagy gyanítható, hogy nem tudja betartani a vizsgálati protokollt (pl. alkoholizmus, kábítószer-függőség vagy pszichés rendellenesség miatt), vagy az alanynak olyan állapota van, amelyre a vizsgálatot végző véleménye szerint a részvétel nem lenne a legjobb az alany érdeke (pl. veszélyezteti a jólétét), vagy amely megakadályozhatja, korlátozhatja vagy megzavarhatja a protokollban meghatározott értékeléseket
12. A daratumumab, azacitidin vagy dexametazon alkalmazásának ellenjavallatai a helyi előírás szerint
13. A vizsgálati gyógyszer tervezett első adagja előtt bevett minden nem engedélyezett terápiát
14. Bármilyen rákkezelésben részesült (beleértve a sugárkezelést, a kemoterápiát, a biológiai gyógyszereket, a sejtterápiákat és/vagy a 20 mg-nál nagyobb dózisú szteroidokat), vagy jelentős sebészeti beavatkozáson esett át 14 napon belül, vagy egy rákellenes gyógyszer 5 felezési idejében. a vizsgálati kezelés első adagja, attól függően, hogy melyik a hosszabb (kivéve a tüneti kezelésre szolgáló palliatív sugárterápiát, de nem mérhető extramedulláris plazmacitómánál).
15. Részt vett intervenciós klinikai vizsgálat(ok)ban, és vizsgálati gyógyszert kapott (beleértve a vizsgálati vakcinákat is), vagy invazív vizsgálati orvosi eszközt használt az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, a -7. vagy az 5. nap farmakokinetikai felezési ideje, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
16. nagy műtéten esett át az 1. ciklus előtt 2 héten belül, a -7. napon, vagy nem teljesen felépült a műtétből, vagy műtétet terveztek arra az időszakra, amikor az alany várhatóan részt vesz a vizsgálatban, vagy 2 héten belül a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után adminisztráció. Megjegyzés: Olyan személyek vehetnek részt, akiknek tervezett műtéti beavatkozása helyi érzéstelenítésben történik. A kifoplasztika nem tekinthető jelentős műtétnek.