Daratumumab, Azacitidine en Dexamethason voor de behandeling van patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom die eerder zijn behandeld met Daratumumab

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd >=18 jaar

2. Patiënten moeten een bekende diagnose van multipel myeloom hebben met bewijs van meetbare ziekte, EN bewijs hebben van ziekteprogressie op basis van IMWG-criteria:

   • Serum M-proteïne >= 0,5 g/dL, of urine M-proteïne >= 200 mg/24 uur. OF
   • Bij afwezigheid van meetbaar M-proteïne, serum immunoglobuline vrije lichte keten >= 10 mg/dL, en abnormale serum immunoglobuline kappa lambda vrije lichte keten ratio

3. Teruggevallen van of refractair voor 2 of meer verschillende eerdere therapieën, waaronder immunomodulerende geneesmiddelen (IMiD's; bijv. Thalidomide, Lenalidomide) en proteasoomremmers, op chemotherapie gebaseerde regimes, monoklonale antilichamen of autologe stamceltransplantatie (ASCT)

   • Terugval wordt gedefinieerd als progressie van de ziekte na een eerste respons (minimale respons (MR) of beter) op eerdere behandeling, meer dan 60 dagen na stopzetting van de behandeling
   • Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als < 25% vermindering van M-eiwit of progressie van de ziekte tijdens de behandeling of binnen 60 dagen na stopzetting van de behandeling
4. Eerdere blootstelling aan daratumumab, waarbij de meest recente dosis ten minste 6 maanden voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek was
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus < 2 (Karnofsky > 60%)

6. Demonstreert een adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd binnen 7 dagen na de eerste dosis van het geneesmiddel:

   • Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/microliter (mcL)
   • Bloedplaatjes >= 75.000/mcL
   • Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen, tenzij verhoogd vanwege het syndroom van Gilbert en direct bilirubine binnen normale grenzen
   • Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)) =< 3 x institutionele bovengrens van normaal
   • Alanine-aminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)) =< 3 x institutionele bovengrens van normaal
   • Creatinine =< 1,5 x binnen institutionele bovengrens of normaal OF creatinineklaring glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking, tenzij er gegevens zijn die veilig gebruik ondersteunen bij lagere nierfunctiewaarden, niet lager dan 30 ml/min/1,73 m^2
7. Levensverwachting van minimaal 3 maanden
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ten minste één negatief zeer gevoelig serum (bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG)) hebben tijdens de screening, binnen een week voorafgaand aan de eerste dosis van een onderdeel van de onderzoeksbehandeling

9. Vóór inschrijving moet een vrouw:

   • Niet in de vruchtbare leeftijd gedefinieerd als:

     • Postmenopauzale:

       • Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (> 40 IE/L of milli-internationale eenheden per milliliter (mIU/ml) in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken, maar in de afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele meting van follikelstimulerend hormoon onvoldoende

     • Permanent steriel

       • Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale tubaire occlusie/ligatieprocedures en bilaterale ovariëctomie OF

   • Van vruchtbaar potentieel en

     • Oefenen van 2 zeer effectieve gebruikersonafhankelijke anticonceptiemethoden (faalpercentage < 1% per jaar bij consistent en correct gebruik)

       • Voorbeelden van zeer effectieve gebruikersonafhankelijke anticonceptiemethoden zijn:

         • Implanteerbare hormoonanticonceptie met alleen progesteron geassocieerd met remming van de ovulatie; spiraaltje (IUD); intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS); gesteriliseerde partner; seksuele onthouding (seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als het wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode die aan het onderzoeksgeneesmiddel is verbonden. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het onderzoek en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon.)
       • Typische faalpercentages bij gebruik kunnen verschillen van die bij consistent en correct gebruik. Het gebruik moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot het gebruik van anticonceptiemethoden voor proefpersonen die deelnemen aan klinische onderzoeken
       • Hormonale anticonceptie kan gevoelig zijn voor interactie met het onderzoeksgeneesmiddel, wat de werkzaamheid van de anticonceptiemethode kan verminderen

       • Stemt ermee in om op een zeer effectieve methode te blijven gedurende 4 weken vóór de eerste dosis van een onderdeel van de onderzoeksbehandeling, gedurende de hele studie (inclusief tijdens dosisonderbrekingen), en gedurende 4 weken na stopzetting van azacitidine, en gedurende 3 maanden na de laatste daratumumab-dosis

         • Opmerking: als het risico op zwangerschap verandert (bijv. een vrouw die niet heteroseksueel actief is, wordt actief), moet een vrouw beginnen met een zeer effectieve anticonceptiemethode, zoals beschreven in de inclusiecriteria

           • Als de reproductieve status twijfelachtig is, moet aanvullende evaluatie worden overwogen
       • Stemt ermee in geen borstvoeding te geven tijdens de duur van het onderzoek (inclusief tijdens dosisonderbrekingen), en gedurende 4 weken na stopzetting van azacitidine, en gedurende 3 maanden na de laatste dosis daratumumab
10. Vrouwen moeten ermee instemmen geen eicellen (eicellen, oöcyten) te doneren voor geassisteerde voortplanting tijdens het onderzoek (ook niet tijdens dosisonderbrekingen), en gedurende 4 weken na stopzetting van azacitidine, en als ze daratumumab krijgen, gedurende 3 maanden na de laatste dosis
11. Vanwege de teratogeniteit van azacitidine en het ontbreken van adequate reproductietoxiciteitsgegevens voor daratumumab, is naast de gebruiksonafhankelijke zeer effectieve anticonceptiemethode een mannen- of vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel, pessarium of pessarium vereist. Mannencondoom en vrouwencondoom mogen niet samen worden gebruikt (vanwege het risico op falen door wrijving)

12. Tijdens het onderzoek (ook tijdens dosisonderbrekingen), en gedurende 4 weken na stopzetting van azacitidine, en gedurende 3 maanden na de laatste dosis daratumumab, naast de gebruiker onafhankelijke zeer effectieve anticonceptiemethode (zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan) , een man

    • Die seksueel actief is met een vrouw die zwanger kan worden, moet ermee instemmen een barrièremethode van anticonceptie te gebruiken (d.w.z. latex of synthetisch condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil)
    • Wie seksueel actief is met een vrouw die zwanger is, moet een latex of synthetisch condoom gebruiken
    • Moet ermee instemmen geen sperma te doneren
13. Bereid en in staat om zich te houden aan de verboden en beperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd en waarnaar wordt verwezen in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF)
14. Moet een ICF ondertekenen (of hun wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger moet ondertekenen) waaruit blijkt dat hij of zij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpt en bereid is om aan het onderzoek deel te nemen

Uitsluitingscriteria:

1. Gediagnosticeerd of behandeld voor maligniteit (vaste tumor of hematologisch) anders dan multipel myeloom, behalve:

   • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte vóór inschrijving

     • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, lentigo maligna of in situ maligniteiten (inclusief maar niet beperkt tot cervicaal, borst) zonder tekenen van ziekte
2. Kreeg daratumumab-therapie minder dan 6 maanden voorafgaand aan de proefinschrijving
3. Primair ongevoelig voor eerder daratumumab

4. Onderwerp is:

   • Seropositief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
   • Seropositief voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]). Proefpersonen met een verdwenen infectie (d.w.z. proefpersonen die HBsAg-negatief zijn maar positief voor antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc) en/of antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakte-antigeen [anti-HBs]) moeten worden gescreend met behulp van real-time polymeraseketen reactie (PCR) meting van hepatitis B-virus (HBV) desoxyribonucleïnezuur (DNA) niveaus. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten. UITZONDERING: Proefpersonen met serologische bevindingen die wijzen op HBV-vaccinatie (anti-HBs-positiviteit als enige serologische marker) EN een bekende voorgeschiedenis van eerdere HBV-vaccinatie, hoeven niet door PCR op HBV-DNA te worden getest
   • Seropositief voor hepatitis C (behalve in de setting van een aanhoudende virologische respons (SVR), gedefinieerd als aviremie ten minste 12 weken na voltooiing van antivirale therapie)

5. Bekende chronische obstructieve longziekte met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) < 50% van de voorspelde normaalwaarde om daratumumab-gerelateerde pulmonale toxiciteit te minimaliseren

   • Opmerking: FEV1-testen zijn vereist voor proefpersonen die verdacht worden van chronische obstructieve longziekte en astma. Proefpersonen moeten worden uitgesloten als FEV1 < 50% van de voorspelde normaalwaarde

6. Bekende matige of ernstige aanhoudende astma in de afgelopen 2 jaar of heeft momenteel ongecontroleerde astma van welke classificatie dan ook

   • Opmerking: Proefpersonen die op dit moment gecontroleerde intermitterende astma of gecontroleerde milde persisterende astma hebben, zijn toegestaan ​​in het onderzoek. FEV1-testen zijn vereist voor proefpersonen waarvan wordt vermoed dat ze astma hebben
7. Gelijktijdige medische aandoening of ziekte (bijv. actieve systemische infectie) die waarschijnlijk de onderzoeksprocedures of resultaten verstoort, of die naar de mening van de onderzoeker een gevaar zou vormen voor deelname aan dit onderzoek

8. Klinisch significante hartziekte, waaronder:

   • Myocardinfarct binnen 6 maanden voor cyclus 1, dag -7, of onstabiele of ongecontroleerde ziekte/aandoening die verband houdt met of van invloed is op de hartfunctie (bijv. onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen, New York Heart Association klasse III-IV)
   • Ongecontroleerde hartritmestoornissen (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 5.0 graad 2 of hoger) of klinisch significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG)
   • Screening van een 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) met een voor de basislijn gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 470 msec.
9. Bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor monoklonale antilichamen of menselijke eiwitten, daratumumab of zijn hulpstoffen (zie de onderzoekersbrochure), of bekende gevoeligheid voor van zoogdieren afgeleide producten
10. Gelijktijdige plasmacelleukemie, macroglobulinemie van Waldenström, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en/of huidveranderingen) of amyloïdose van de lichte keten
11. Bekend of vermoed niet in staat te zijn om te voldoen aan het onderzoeksprotocol (bijvoorbeeld vanwege alcoholisme, drugsverslaving of psychische stoornis) of de proefpersoon heeft een aandoening waarvoor, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet in het beste geval zou zijn belang van de proefpersoon (bijvoorbeeld hun welzijn in gevaar brengen) of dat de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen voorkomen, beperken of verwarren
12. Contra-indicaties voor het gebruik van daratumumab, azacitidine of dexamethason volgens lokale voorschrijfinformatie
13. Alle niet-toegestane therapieën genomen vóór de geplande eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
14. Kreeg een therapie om kanker te behandelen (inclusief bestraling, chemotherapie, biologische geneesmiddelen, cellulaire therapieën en/of steroïden in doses > 20 mg) of onderging een grote chirurgische ingreep binnen 14 dagen, of binnen 5 halfwaardetijden van een geneesmiddel tegen kanker, voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling, welke van de twee het langst is (met uitzondering van palliatieve radiotherapie voor symptomatische behandeling, maar niet voor meetbaar extramedullair plasmacytoom).
15. Deelgenomen aan (een) interventionele klinische studie(s) en een onderzoeksgeneesmiddel (inclusief onderzoeksvaccins) ontvangen of een invasief medisch hulpmiddel voor onderzoek gebruikt binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag -7 of 5 farmacokinetische halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is.
16. Een grote operatie heeft ondergaan binnen 2 weken voor cyclus 1, dag -7, of nog niet volledig hersteld is van de operatie, of een operatie heeft gepland gedurende de tijd dat de proefpersoon naar verwachting zal deelnemen aan het onderzoek of binnen 2 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel administratie. Opmerking: proefpersonen met geplande chirurgische ingrepen die onder plaatselijke verdoving moeten worden uitgevoerd, mogen deelnemen. Kyphoplastie wordt niet als een grote operatie beschouwd.