Даратумумаб, азацитидин и дексаметазон для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, ранее получавших даратумумаб

Критерии включения:

1. Возраст >=18 лет

2. Пациенты должны иметь известный диагноз множественной миеломы с признаками поддающегося измерению заболевания И иметь доказательства прогрессирования заболевания на основании критериев IMWG:

   • М-белок в сыворотке >= 0,5 г/дл или М-белок в моче >= 200 мг/24 часа. ИЛИ
   • В отсутствие поддающегося измерению М-белка, содержание свободных легких цепей иммуноглобулина в сыворотке >= 10 мг/дл и аномальное соотношение свободных легких цепей иммуноглобулина каппа-лямбда в сыворотке

3. Рецидив или рефрактерность к 2 или более различным предшествующим методам лечения, включая иммуномодулирующие препараты (IMiDs, например, талидомид, леналидомид) и ингибиторы протеасом, схемы на основе химиотерапии, моноклональные антитела или трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ASCT)

   • Рецидив определяется как прогрессирование заболевания после первоначального ответа (минимальный ответ (MR) или лучше) на предыдущее лечение, более чем через 60 дней после прекращения лечения.
   • Рефрактерное заболевание определяется как <25% снижение М-белка или прогрессирование заболевания во время лечения или в течение 60 дней после прекращения лечения.
4. Предыдущий прием даратумумаба, при этом последняя доза была принята не менее чем за 6 месяцев до включения в исследование.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60%)

6. Демонстрирует адекватную функцию органа, как определено ниже, в течение 7 дней после первой дозы препарата:

   • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (мкл)
   • Тромбоциты >= 75 000/мкл
   • Общий билирубин в пределах нормы, если только он не повышен из-за синдрома Жильбера, а прямой билирубин находится в пределах нормы.
   • Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) = < 3 x установленный верхний предел нормы
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируват-трансаминаза сыворотки (SGPT)) = < 3 x установленный верхний предел нормы
   • Креатинин = < 1,5 x в пределах установленного верхнего предела или в норме ИЛИ клиренс креатинина скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 60 мл/мин/1,73 m^2, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта, если нет данных, подтверждающих безопасное использование при более низких значениях функции почек, не ниже 30 мл/мин/1,73. м^2
7. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
8. Женщины детородного возраста должны иметь хотя бы один отрицательный результат высокочувствительной сыворотки (бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ)) во время скрининга в течение одной недели до первой дозы любого компонента исследуемого препарата.

9. Перед зачислением женщина должна быть либо:

   • Недетородный потенциал определяется как:

     • Постменопауза:

       • Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (> 40 МЕ/л или милли-международных единиц на миллилитр (мМЕ/мл) в постменопаузальном периоде может быть использован для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию, однако в отсутствие аменореи в течение 12 мес, однократного измерения фолликулостимулирующего гормона недостаточно

     • Постоянно стерильный

       • Постоянные методы стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию, двустороннюю окклюзию/перевязку маточных труб и двустороннюю овариэктомию ИЛИ

   • детородного потенциала и

     • Применение 2 высокоэффективных независимых от пользователя методов контрацепции (частота неудач < 1% в год при постоянном и правильном использовании

       • Примеры высокоэффективных независимых от пользователя методов контрацепции включают:

         • Имплантируемая гормональная контрацепция, содержащая только прогестерон, связанная с ингибированием овуляции; внутриматочная спираль (ВМС); внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС); вазэктомированный партнер; половое воздержание (половое воздержание считается высокоэффективным методом только в том случае, если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым препаратом. Надежность сексуального воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности исследования и предпочтительного и обычного образа жизни субъекта.)
       • Частота отказов при типичном использовании может отличаться от частоты отказов при последовательном и правильном использовании. Использование должно соответствовать местным правилам, касающимся использования методов контрацепции для субъектов, участвующих в клинических исследованиях.
       • Гормональные контрацептивы могут быть подвержены взаимодействию с исследуемым препаратом, что может снизить эффективность метода контрацепции.

       • Соглашается продолжать использовать высокоэффективный метод в течение 4 недель до первой дозы любого компонента исследуемого препарата, на протяжении всего исследования (в том числе во время перерывов в приеме), в течение 4 недель после прекращения приема азацитидина и в течение 3 месяцев после последней дозы даратумумаба.

         • Примечание. Если риск беременности изменяется (например, женщина, не вступающая в гетеросексуальные отношения, становится активной), женщина должна начать использовать высокоэффективный метод контрацепции, как описано в критериях включения.

           • Если репродуктивный статус вызывает сомнения, следует рассмотреть возможность проведения дополнительной оценки.
       • Соглашается не кормить грудью на время исследования (в том числе во время перерывов в приеме), а также в течение 4 недель после прекращения приема азацитидина и в течение 3 месяцев после приема последней дозы даратумумаба.
10. Женщины должны согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) для целей вспомогательной репродукции во время исследования (в том числе во время перерывов в приеме) и в течение 4 недель после прекращения приема азацитидина, а при приеме даратумумаба в течение 3 месяцев после приема последней дозы.
11. Из-за тератогенности азацитидина и отсутствия адекватных данных о репродуктивной токсичности даратумумаба, в дополнение к независимому от пользователя высокоэффективному методу контрацепции, требуется мужской или женский презерватив со спермицидом или без него, диафрагма или цервикальный колпачок. Мужской презерватив и женский презерватив не следует использовать вместе (из-за риска выхода из строя при трении).

12. Во время исследования (в том числе во время перерывов в приеме), а также в течение 4 недель после прекращения приема азацитидина и в течение 3 месяцев после приема последней дозы даратумумаба, в дополнение к самостоятельному использованию пользователем высокоэффективного метода контрацепции (даже если он перенес успешную вазэктомию). , мужчина

    • Кто ведет половую жизнь с женщиной детородного возраста, должен согласиться на использование барьерного метода контрацепции (например, латексный или синтетический презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием)
    • Те, кто ведет половую жизнь с беременной женщиной, должны использовать латексный или синтетический презерватив.
    • Должен согласиться не сдавать сперму
13. Желание и способность соблюдать запреты и ограничения, указанные в этом протоколе и указанные в форме информированного согласия (ICF)
14. Должен подписать ICF (или его юридически приемлемый представитель должен подписать), указывающий, что он или она понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и желает участвовать в исследовании.

Критерий исключения:

1. Диагностированное или пролеченное злокачественное новообразование (солидная опухоль или гематологическое), отличное от множественной миеломы, за исключением:

   • Злокачественное новообразование, пролеченное с лечебной целью и без известного активного заболевания до включения в исследование

     • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи, злокачественное лентиго или злокачественные новообразования in situ (включая, помимо прочего, шейку матки, молочную железу) без признаков заболевания
2. Получал терапию даратумумабом менее чем за 6 месяцев до включения в исследование
3. Первичная рефрактерность к предшествующему даратумумабу

4. Тема:

   • Серопозитивный на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
   • Серопозитивный на гепатит В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]). Субъекты с разрешившейся инфекцией (т. е. субъекты с отрицательным HBsAg, но положительным на антитела к ядерному антигену гепатита В (анти-HBc) и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В [анти-HBs]) должны пройти скрининг с использованием полимеразной цепи в реальном времени. реакция (ПЦР) измерение уровня дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса гепатита В (ВГВ). Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Субъекты с серологическими данными, свидетельствующими о вакцинации против ВГВ (положительные результаты на анти-HBs как единственный серологический маркер) И известным анамнезом предшествующей вакцинации против ВГВ, не нуждаются в тестировании на ДНК ВГВ с помощью ПЦР.
   • Серопозитивный на гепатит С (за исключением случаев устойчивого вирусологического ответа (УВО), определяемого как авиремия по крайней мере через 12 недель после завершения противовирусной терапии)

5. Известное хроническое обструктивное заболевание легких с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) < 50% от прогнозируемого нормального для минимизации легочной токсичности, связанной с даратумумабом

   • Примечание. Тестирование ОФВ1 требуется для субъектов с подозрением на хроническую обструктивную болезнь легких и астму. Субъекты должны быть исключены, если ОФВ1 < 50% от прогнозируемого нормального

6. Известная персистирующая астма средней или тяжелой степени в течение последних 2 лет или неконтролируемая астма любой классификации в настоящее время.

   • Примечание. К участию в исследовании допускаются субъекты с контролируемой интермиттирующей астмой или контролируемой легкой персистирующей астмой. Тестирование ОФВ1 требуется для субъектов с подозрением на астму.
7. Сопутствующее заболевание или заболевание (например, активная системная инфекция), которые могут повлиять на процедуры или результаты исследования или которые, по мнению исследователя, могут представлять опасность для участия в этом исследовании.

8. Клинически значимое заболевание сердца, в том числе:

   • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до цикла 1, день -7, или нестабильное или неконтролируемое заболевание/состояние, связанное с сердечной функцией или влияющее на нее (например, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, класс III-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   • Неконтролируемая сердечная аритмия (Общие критерии терминологии Национального института рака для нежелательных явлений (NCI-CTCAE), версия 5.0, степень 2 или выше) или клинически значимые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ)
   • Скрининговая электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях, показывающая базовый скорректированный интервал QT (QTc) > 470 мс.
9. Известные аллергии, гиперчувствительность или непереносимость моноклональных антител или белков человека, даратумумаба или его вспомогательных веществ (см. брошюру исследователя) или известная чувствительность к продуктам, полученным из млекопитающих
10. Сопутствующий лейкоз плазматических клеток, макроглобулинемия Вальденстрема, синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и/или изменения кожи) или амилоидоз легких цепей
11. Известные или подозреваемые в неспособности соблюдать протокол исследования (например, из-за алкоголизма, наркотической зависимости или психологического расстройства) или у субъекта есть какое-либо состояние, при котором, по мнению исследователя, участие было бы не лучшим интересы субъекта (например, поставить под угрозу его благополучие) или которые могут помешать, ограничить или запутать оценки, указанные в протоколе
12. Противопоказания к применению даратумумаба, азацитидина или дексаметазона в соответствии с местными инструкциями по применению
13. Принимали какие-либо запрещенные методы лечения до запланированной первой дозы исследуемого препарата.
14. Получал какую-либо терапию для лечения рака (включая лучевую терапию, химиотерапию, биопрепараты, клеточную терапию и/или стероиды в дозах > 20 мг) или перенес серьезное хирургическое вмешательство в течение 14 дней или в течение 5 периодов полураспада противоракового препарата до первая доза исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше (за исключением паллиативной лучевой терапии для симптоматического лечения, но не при поддающейся измерению экстрамедуллярной плазмоцитоме).
15. Участвовали в интервенционных клинических испытаниях и получали исследуемый препарат (включая исследуемые вакцины) или использовали инвазивное исследуемое медицинское изделие в течение 4 недель до цикла 1, дня -7 или 5 фармакокинетического периода полувыведения, в зависимости от того, что дольше.
16. Перенес серьезную операцию в течение 2 недель до цикла 1, день -7, или не полностью восстановится после операции, или операция запланирована на время, когда субъект, как ожидается, будет участвовать в исследовании, или в течение 2 недель после последней дозы исследуемого препарата. администрация. Примечание. Могут участвовать субъекты, которым запланированы хирургические вмешательства под местной анестезией. Кифопластика не считается серьезной операцией.