Daratumumab, azacitidin og deksametason for behandling av pasienter med tilbakevendende eller refraktær myelomatose som tidligere er behandlet med Daratumumab

Inklusjonskriterier:

1. Alder >=18 år

2. Pasienter må ha en kjent diagnose av multippelt myelom med tegn på målbar sykdom, OG ha bevis på sykdomsprogresjon basert på IMWG-kriterier:

   • Serum M-protein >= 0,5 g/dL, eller urin M-protein >= 200 mg/24 timer. ELLER
   • I fravær av målbart M-protein, serumimmunoglobulinfri lett kjede >= 10 mg/dL, og unormalt serumimmunoglobulin kappa lambda fri lettkjedeforhold

3. Tilbakefall fra eller refraktær overfor 2 eller flere forskjellige tidligere terapier, inkludert immunmodulerende legemidler (IMiDs; f.eks. thalidomid, lenalidomid) og proteasomhemmere, kjemoterapibaserte regimer, monoklonale antistoffer eller autolog stamcelletransplantasjon (ASCT)

   • Tilbakefall er definert som progresjon av sykdom etter en initial respons (minimal respons (MR) eller bedre) på tidligere behandling, mer enn 60 dager etter avsluttet behandling
   • Refraktær sykdom er definert som < 25 % reduksjon i M-protein eller progresjon av sykdom under behandling eller innen 60 dager etter avsluttet behandling
4. Tidligere eksponering for daratumumab, med den siste dosen minst 6 måneder før studieregistrering
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus < 2 (Karnofsky > 60 %)

6. Viser adekvat organfunksjon som definert nedenfor innen 7 dager etter første dose med legemiddel:

   • Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mikroliter (mcL)
   • Blodplater >= 75 000/mcL
   • Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser, med mindre forhøyet på grunn av Gilberts syndrom og direkte bilirubin er innenfor normale grenser
   • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT)) =< 3 x institusjonell øvre normalgrense
   • Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT)) =< 3 x institusjonell øvre normalgrense
   • Kreatinin =< 1,5 x innenfor institusjonell øvre grense eller normal ELLER kreatininclearance glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen, med mindre det finnes data som støtter sikker bruk ved lavere nyrefunksjonsverdier, ikke lavere enn 30 ml/min/1,73 m^2
7. Forventet levetid på minst 3 måneder
8. Kvinner i fertil alder må ha minst ett negativt høysensitivt serum (beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG)) under screening, innen en uke før den første dosen av en hvilken som helst komponent i studiebehandlingen

9. Før påmelding må en kvinne være enten:

   • Ikke i fertil alder definert som:

     • Postmenopausal:

       • En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Et høyt follikkelstimulerende hormonnivå (> 40 IE/L eller milli-internasjonale enheter per milliliter (mIU/mL) i postmenopausal området kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi, men i fravær av 12 måneders amenoré, en enkelt follikkelstimulerende hormonmåling er utilstrekkelig

     • Permanent steril

       • Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral tubal okklusjon/ligeringsprosedyrer og bilateral ooforektomi ELLER

   • Av fertilitet og

     • Å praktisere 2 svært effektive brukeruavhengige prevensjonsmetoder (feilrate på < 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig

       • Eksempler på svært effektive brukeruavhengige prevensjonsmetoder inkluderer:

         • Implanterbar progesteron-bare hormonprevensjon assosiert med hemming av eggløsning; intrauterin enhet (IUD); intrauterint hormonfrigjørende system (IUS); vasektomisert partner; seksuell avholdenhet (seksuell avholdenhet betraktes som en svært effektiv metode bare hvis den er definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiemedikamentet. Påliteligheten av seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til faget.)
       • Typiske bruksfeilfrekvenser kan avvike fra de når de brukes konsekvent og riktig. Bruk bør være i samsvar med lokale forskrifter angående bruk av prevensjonsmetoder for forsøkspersoner som deltar i kliniske studier
       • Hormonell prevensjon kan være mottakelig for interaksjon med studiemedisinen, noe som kan redusere effekten av prevensjonsmetoden

       • Godtar å forbli på en svært effektiv metode i 4 uker før den første dosen av en hvilken som helst komponent i studiebehandlingen, gjennom hele studien (inkludert under doseavbrudd), og i 4 uker etter seponering av azacitidin, og i 3 måneder etter siste daratumumab-dose

         • Merk: Hvis risikoen for graviditet endres (f.eks. en kvinne som ikke er heteroseksuelt aktiv blir aktiv), må en kvinne starte en svært effektiv prevensjonsmetode, som beskrevet gjennom inklusjonskriteriene

           • Hvis reproduktiv status er tvilsom, bør ytterligere evaluering vurderes
       • Godtar å ikke amme i løpet av studien (inkludert under doseavbrudd), og i 4 uker etter seponering av azacitidin, og i 3 måneder etter siste daratumumab-dose
10. Kvinner må samtykke i å ikke donere egg (egg, oocytter) for assistert reproduksjon under studien (inkludert under doseavbrudd), og i 4 uker etter seponering av azacitidin, og hvis de får daratumumab, i 3 måneder etter siste dose
11. På grunn av teratogenisiteten til azacitidin og mangelen på tilstrekkelige reproduksjonstoksisitetsdata for daratumumab, i tillegg til den brukeruavhengige svært effektive prevensjonsmetoden, kreves et kondom for menn eller kvinner med eller uten sæddrepende middel, diafragma eller cervical cap. Mannskondom og kvinnekondom bør ikke brukes sammen (på grunn av risiko for svikt med friksjon)

12. Under studien (inkludert under doseavbrudd), og i 4 uker etter seponering av azacitidin, og i 3 måneder etter siste daratumumab-dose, i tillegg til brukeruavhengig svært effektiv prevensjonsmetode (selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi) , en mann

    • Hvem som er seksuelt aktiv med en kvinne i fertil alder, må godta å bruke en barrieremetode for prevensjon (dvs. lateks eller syntetisk kondom med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille)
    • Hvem som er seksuelt aktiv med en kvinne som er gravid, må bruke lateks eller syntetisk kondom
    • Må godta å ikke donere sæd
13. Villig og i stand til å overholde forbudene og restriksjonene som er spesifisert i denne protokollen og referert til i skjemaet for informert samtykke (ICF)
14. Må signere en ICF (eller deres juridisk akseptable representant må signere) som indikerer at han eller hun forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien og er villig til å delta i studien

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnostisert eller behandlet for malignitet (enten solid svulst eller hematologisk) annet enn multippelt myelom, unntatt:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom før påmelding

     • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft, lentigo maligna eller in situ maligniteter (inkludert, men ikke begrenset til, cervical, bryst) uten tegn på sykdom
2. Mottok daratumumab-behandling mindre enn 6 måneder før studieregistrering
3. Primær refraktær til tidligere daratumumab

4. Emnet er:

   • Seropositiv for humant immunsviktvirus (HIV)
   • Seropositiv for hepatitt B (definert av en positiv test for hepatitt B overflateantigen [HBsAg]). Personer med løst infeksjon (dvs. personer som er HBsAg-negative, men positive for antistoffer mot hepatitt B-kjerneantigen (anti-HBc) og/eller antistoffer mot hepatitt B-overflateantigen [anti-HBs]) må screenes ved hjelp av sanntids polymerasekjede reaksjon (PCR) måling av hepatitt B-virus (HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA) nivåer. De som er PCR-positive vil bli ekskludert. UNNTAK: Personer med serologiske funn som tyder på HBV-vaksinasjon (anti-HBs-positivitet som eneste serologiske markør) OG en kjent historie med tidligere HBV-vaksinasjon, trenger ikke testes for HBV-DNA ved PCR
   • Seropositiv for hepatitt C (bortsett fra ved en vedvarende virologisk respons (SVR), definert som aviremi minst 12 uker etter fullført antiviral behandling)

5. Kjent kronisk obstruktiv lungesykdom med forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) < 50 % av forventet normal for å minimere daratumumab-relaterte lungetoksisiteter

   • Merk: FEV1-testing er nødvendig for personer som mistenkes for å ha kronisk obstruktiv lungesykdom og astma. Pasienter må ekskluderes hvis FEV1 < 50 % av forventet normal

6. Kjent moderat eller alvorlig vedvarende astma i løpet av de siste 2 årene eller har for tiden ukontrollert astma av en hvilken som helst klassifisering

   • Merk: Forsøkspersoner som for øyeblikket har kontrollert intermitterende astma eller kontrollert mild vedvarende astma er tillatt i studien. FEV1-testing er nødvendig for personer som mistenkes for å ha astma
7. Samtidig medisinsk tilstand eller sykdom (f.eks. aktiv systemisk infeksjon) som sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrer eller -resultater, eller som etter etterforskerens oppfatning vil utgjøre en fare for å delta i denne studien

8. Klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert:

   • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før syklus 1, dag -7, eller ustabil eller ukontrollert sykdom/tilstand relatert til eller påvirker hjertefunksjonen (f.eks. ustabil angina, kongestiv hjertesvikt, New York Heart Association klasse III-IV)
   • Ukontrollert hjertearytmi (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versjon 5.0 grad 2 eller høyere) eller klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter
   • Screening av 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) som viser et baseline korrigert QT-intervall (QTc) > 470 msek.
9. Kjente allergier, overfølsomhet eller intoleranse overfor monoklonale antistoffer eller humane proteiner, daratumumab eller dets hjelpestoffer (se etterforskerens brosjyre), eller kjent følsomhet overfor produkter avledet fra pattedyr
10. Samtidig plasmacelleleukemi, Waldenstroms makroglobulinemi, POEMS-syndrom (polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og/eller hudforandringer) eller lettkjedeamyloidose
11. Kjent eller mistenkt for ikke å være i stand til å overholde studieprotokollen (f.eks. på grunn av alkoholisme, narkotikaavhengighet eller psykologisk lidelse) eller forsøkspersonen har en tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ikke ville være den beste deltakelsen. emnets interesse (f.eks. kompromittere deres velvære) eller som kan forhindre, begrense eller forvirre de protokollspesifiserte vurderingene
12. Kontraindikasjoner for bruk av daratumumab, azacitidin eller deksametason i henhold til lokal forskrivningsinformasjon
13. Tatt eventuelle ikke-tillatte terapier før den planlagte første dosen av studiemedikamentet
14. Mottatt terapi for å behandle kreft (inkludert stråling, kjemoterapi, biologiske midler, cellulære terapier og/eller steroider i doser > 20 mg) eller gjennomgått en større kirurgisk prosedyre innen 14 dager, eller innen 5 halveringstider av et kreftlegemiddel, før den første dosen av studiebehandlingen, avhengig av hva som er lengst (med unntak av palliativ strålebehandling for symptomatisk behandling, men ikke på målbart ekstramedullært plasmacytom).
15. Deltok i en eller flere intervensjonelle kliniske studier og mottok et undersøkelsesmiddel (inkludert undersøkelsesvaksiner) eller brukte et invasivt undersøkelsesutstyr innen 4 uker før syklus 1, dag -7 eller 5 farmakokinetiske halveringstider, avhengig av hva som er lengst.
16. Hadde en større operasjon innen 2 uker før syklus 1, dag -7, eller vil ikke ha kommet seg helt etter operasjonen, eller har planlagt operasjon i løpet av tiden forsøkspersonen forventes å delta i studien eller innen 2 uker etter siste dose av studiemedikamentet administrasjon. Merk: Personer med planlagte kirurgiske prosedyrer som skal utføres under lokalbedøvelse kan delta. Kyphoplasty regnes ikke som en større operasjon.