Daratumumabi, atsasitidiini ja deksametasoni sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on toistuva tai refraktorinen multippeli myelooma, joita on aiemmin hoidettu daratumumabilla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä >=18 vuotta

2. Potilailla on oltava tunnettu multippelin myelooman diagnoosi, jossa on merkkejä mitattavissa olevasta sairaudesta, JA heillä on oltava näyttöä taudin etenemisestä IMWG-kriteerien perusteella:

   • Seerumin M-proteiini >= 0,5 g/dl tai virtsan M-proteiini >= 200 mg/24 tuntia. TAI
   • Mitattavissa olevan M-proteiinin puuttuessa seerumin immunoglobuliinin vapaa kevytketju >= 10 mg/dl ja epänormaali seerumin immunoglobuliinin kappa lambda vapaan kevytketjun suhde

3. Relapsoitunut kahdesta tai useammasta eri aikaisemmasta hoidosta, mukaan lukien immunomoduloivat lääkkeet (IMiD:t, esim. talidomidi, lenalidomidi) ja proteasomiestäjät, kemoterapiaan perustuvat hoito-ohjelmat, monoklonaaliset vasta-aineet tai autologinen kantasolusiirto (ASCT)

   • Relapsi määritellään taudin etenemiseksi alkuperäisen vasteen (minimaalinen vaste (MR) tai parempi) jälkeen edelliseen hoitoon yli 60 päivää hoidon lopettamisen jälkeen
   • Refraktaarinen sairaus määritellään < 25 %:n alenemiseksi M-proteiinissa tai taudin etenemiseksi hoidon aikana tai 60 päivän kuluessa hoidon lopettamisesta
4. Aikaisempi altistus daratumumabille, viimeisin annos on vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​< 2 (Karnofsky > 60 %)

6. Osoittaa riittävän elimen toiminnan alla määritellyllä tavalla 7 päivän sisällä ensimmäisestä lääkeannoksesta:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mikrolitra (mcl)
   • Verihiutaleet >= 75 000/mcl
   • Kokonaisbilirubiini normaalin institutionaalisten rajojen sisällä, ellei se ole kohonnut Gilbertin oireyhtymästä ja suora bilirubiini on normaalirajojen sisällä
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT)) = < 3 x normaalin laitoksen yläraja
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT)) = < 3 x normaalin yläraja
   • Kreatiniini = < 1,5 x laitoksen ylärajassa tai normaalissa TAI kreatiniinipuhdistuman glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, laskettuna Cockcroft-Gault-yhtälöllä, ellei ole olemassa tietoja, jotka tukevat turvallista käyttöä alhaisemmilla munuaisten toiminta-arvoilla, vähintään 30 ml/min/1,73 m^2
7. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta
8. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava vähintään yksi negatiivinen erittäin herkkä seerumi (beeta-ihmisen koriongonadotropiini (beta-hCG)) seulonnan aikana viikon sisällä ennen minkä tahansa tutkimushoidon komponentin ensimmäistä annosta

9. Ennen ilmoittautumista naisen tulee olla joko:

   • Ei hedelmällisessä iässä määriteltynä:

     • Postmenopausaalinen:

       • Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkeaa follikkelia stimuloivaa hormonitasoa (> 40 IU/L tai milli-kansainvälistä yksikköä millilitraa kohti (mIU/ml) postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa, mutta 12 kuukauden amenorrea puuttuu, yksi follikkelia stimuloivan hormonin mittaus ei riitä

     • Pysyvästi steriili

       • Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat kohdun poisto, kahdenvälinen salpingektomia, molemminpuolinen munanjohtimen tukos/ligaatiotoimenpiteet ja kahdenvälinen munanpoisto TAI

   • Hedelmällisessä iässä olevat ja

     • Harjoitetaan kahta erittäin tehokasta, käyttäjästä riippumatonta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein

       • Esimerkkejä erittäin tehokkaista käyttäjästä riippumattomista ehkäisymenetelmistä ovat:

         • Istutettava vain progesteronia sisältävä hormoniehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon; kohdunsisäinen laite (IUD); kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS); vasektomoitu kumppani; seksuaalinen raittius (seksuaalista pidättymistä pidetään erittäin tehokkaana menetelmänä vain, jos se määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimuslääkkeeseen liittyvän riskin ajan. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa tutkimuksen kestoon ja tutkittavan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan.)
       • Tyypilliset käyttöhäiriöt voivat erota niistä, joita käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Käytön tulee olla yhdenmukainen paikallisten säännösten kanssa, jotka koskevat ehkäisymenetelmien käyttöä kliinisiin tutkimuksiin osallistuville henkilöille
       • Hormonaalinen ehkäisy voi olla herkkä interaktiolle tutkimuslääkkeen kanssa, mikä voi heikentää ehkäisymenetelmän tehoa

       • suostuu jatkamaan erittäin tehokkaan menetelmän käyttöä 4 viikkoa ennen minkä tahansa tutkimushoidon komponentin ensimmäistä annosta, koko tutkimuksen ajan (mukaan lukien annosten keskeytykset) ja 4 viikkoa atsasitidiinihoidon lopettamisen jälkeen ja 3 kuukautta viimeisen daratumumabi-annoksen jälkeen

         • Huomautus: Jos raskauden riski muuttuu (esim. nainen, joka ei ole heteroseksuaalisesti aktiivinen, tulee aktiiviseksi), naisen on ryhdyttävä käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, joka on kuvattu kaikkia osallistumiskriteereissä.

           • Jos lisääntymistila on kyseenalainen, on harkittava lisäarviointia
       • suostuu olemaan imettämättä tutkimuksen ajan (mukaan lukien annosten keskeytykset) ja 4 viikkoa atsasitidiinihoidon lopettamisen jälkeen ja 3 kuukautta viimeisen daratumumabi-annoksen jälkeen
10. Naisten on suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja) avusteiseen lisääntymiseen tutkimuksen aikana (mukaan lukien annosten keskeytykset) ja neljän viikon ajan atsasitidiinihoidon lopettamisen jälkeen ja jos saavat daratumumabia, 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.
11. Atsasitidiinin teratogeenisuuden ja daratumumabin lisääntymistoksisuutta koskevien tietojen puuttumisen vuoksi tarvitaan käyttäjästä riippumattoman erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän lisäksi miehille tai naisille tarkoitettu kondomi spermisidin kanssa tai ilman, palleaa tai kohdunkaulan suojusta. Miesten ja naisten kondomia ei tule käyttää yhdessä (kitkan aiheuttaman epäonnistumisen vaaran vuoksi)

12. Tutkimuksen aikana (mukaan lukien annosten keskeytykset) ja 4 viikon ajan atsasitidiinihoidon lopettamisen jälkeen ja 3 kuukauden ajan viimeisen daratumumabiannoksen jälkeen, käyttäjästä riippumattoman erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän lisäksi (vaikka hänelle olisi tehty onnistunut vasektomia) , mies

    • Se, joka on seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, on suostuttava käyttämään ehkäisymenetelmää (esim. lateksia tai synteettistä kondomia, jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/peräpuikkoa)
    • Se, joka on seksuaalisesti aktiivinen raskaana olevan naisen kanssa, on käytettävä lateksi- tai synteettistä kondomia
    • Täytyy suostua olemaan luovuttamatta siittiöitä
13. Halukas ja kykenevä noudattamaan tässä pöytäkirjassa määriteltyjä kieltoja ja rajoituksia, joihin viitataan tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF)
14. Hänen on allekirjoitettava ICF (tai heidän laillisesti hyväksyttävän edustajansa on allekirjoitettava), joka osoittaa, että hän ymmärtää tutkimuksen tarkoituksen ja siinä vaadittavat menettelyt ja on halukas osallistumaan tutkimukseen

Poissulkemiskriteerit:

1. Jolle on diagnosoitu tai hoidettu pahanlaatuinen kasvain (joko kiinteä kasvain tai hematologinen) muu kuin multippeli myelooma, paitsi:

   • Pahanlaatuinen syöpä, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ennen ilmoittautumista

     • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, lentigo maligna tai in situ -pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, kohdunkaulan, rintakehän syöpä) ilman merkkejä sairaudesta
2. Sai daratumumabihoitoa alle 6 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista
3. Ensisijainen tulenkestävä aikaisemmalle daratumumabille

4. Aihe on:

   • Seropositiivinen ihmisen immuunikatovirukselle (HIV)
   • Seropositiivinen hepatiitti B:lle (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] positiivisen testin perusteella). Potilaat, joilla on parantunut infektio (eli henkilöt, jotka ovat HBsAg-negatiivisia, mutta positiivisia vasta-aineille hepatiitti B -ydinantigeenille (anti-HBc) ja/tai hepatiitti B -pinta-antigeenin vasta-aineille [anti-HBs]), on seulottava käyttämällä reaaliaikaista polymeraasiketjua hepatiitti B -viruksen (HBV) deoksiribonukleiinihapon (DNA) tasojen mittaus reaktiolla (PCR). Ne, jotka ovat PCR-positiivisia, suljetaan pois. POIKKEUS: Potilaiden, joilla on serologisia löydöksiä, jotka viittaavat HBV-rokotteeseen (anti-HBs-positiivisuus ainoana serologisena merkkiaineena) JA joilla on tiedossa aikaisempi HBV-rokotus, ei tarvitse testata HBV-DNA:ta PCR:llä
   • Seropositiivinen hepatiitti C:lle (paitsi jatkuva virologinen vaste (SVR), joka määritellään aviremiaksi vähintään 12 viikkoa antiviraalisen hoidon päättymisen jälkeen)

5. Tunnettu krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, jonka pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1) < 50 % ennustetusta normaalista, minimoi daratumumabiin liittyvän keuhkotoksisuuden

   • Huomautus: FEV1-testaus vaaditaan henkilöiltä, ​​joilla epäillään kroonista obstruktiivista keuhkosairautta ja astmaa. Koehenkilöt on suljettava pois, jos FEV1 < 50 % ennustetusta normaalista

6. Tunnettu keskivaikea tai vaikea jatkuva astma viimeisen 2 vuoden aikana tai jolla on tällä hetkellä hallitsematon astma.

   • Huomautus: Tutkimushenkilöt, joilla on tällä hetkellä hallinnassa oleva ajoittainen astma tai lievä jatkuva astma, ovat sallittuja tutkimuksessa. FEV1-testaus vaaditaan potilailta, joilla epäillään astmaa
7. Samanaikainen lääketieteellinen tila tai sairaus (esim. aktiivinen systeeminen infektio), joka todennäköisesti häiritsee tutkimusmenettelyjä tai tuloksia tai joka tutkijan mielestä muodostaisi vaaran osallistumiselle tähän tutkimukseen

8. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien:

   • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen kiertoa 1, päivä -7 tai epästabiili tai hallitsematon sairaus/tila, joka liittyy sydämen toimintaan tai vaikuttaa sydämen toimintaan (esim. epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, New York Heart Associationin luokka III-IV)
   • Hallitsematon sydämen rytmihäiriö (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, versio 5.0, aste 2 tai korkeampi)) tai kliinisesti merkittävät EKG-poikkeavuudet
   • Seulonta 12-kytkentäinen elektrokardiogrammi (EKG), joka näyttää lähtötason korjatun QT-ajan (QTc) > 470 ms.
9. Tunnettu allergia, yliherkkyys tai intoleranssi monoklonaalisille vasta-aineille tai ihmisen proteiineille, daratumumabille tai sen apuaineille (katso tutkijan esite) tai tunnettu herkkyys nisäkäsperäisille tuotteille
10. Samanaikainen plasmasoluleukemia, Waldenströmin makroglobulinemia, POEMS-oireyhtymä (polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaaliset proteiinit ja/tai ihomuutokset) tai kevytketjun amyloidoosi
11. Tiedetään tai epäillään, ettei hän pysty noudattamaan tutkimusprotokollaa (esim. alkoholismin, huumeriippuvuuden tai psykologisen häiriön vuoksi) tai koehenkilöllä on jokin sairaus, johon osallistuminen ei tutkijan mielestä olisi paras mahdollinen koehenkilön etu (esim. vaarantaa hänen hyvinvointinsa) tai joka voi estää, rajoittaa tai hämmentää protokollan määrittämiä arviointeja
12. Vasta-aiheet daratumumabin, atsasitidiinin tai deksametasonin käytölle paikallisten reseptitietojen mukaan
13. Otettu kaikki kielletyt hoidot ennen suunniteltua ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
14. saanut mitä tahansa syövän hoitoon tarkoitettua hoitoa (mukaan lukien sädehoito, kemoterapia, biologiset lääkkeet, soluterapiat ja/tai steroidit annoksina > 20 mg) tai jolle on tehty suuri kirurginen toimenpide 14 päivän tai 5 syöpälääkkeen puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäinen tutkimushoitoannos sen mukaan, kumpi on pidempi (lukuun ottamatta palliatiivista sädehoitoa oireenmukaiseen hoitoon, mutta ei mitattavissa olevaan ekstramedullaariseen plasmasytoomaan).
15. Osallistunut interventiokliiniseen tutkimukseen ja saanut tutkimuslääkettä (mukaan lukien tutkimusrokotteet) tai käyttänyt invasiivista lääketieteellistä tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää -7 tai 5 farmakokineettistä puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi.
16. jolle on tehty suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää -7, tai hän ei ole täysin toipunut leikkauksesta, tai hänellä on leikkausta suunnitteilla sinä aikana, jona koehenkilön odotetaan osallistuvan tutkimukseen tai 2 viikon sisällä viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta hallinto. Huomautus: Osallistujat voivat osallistua, joille on suunniteltu leikkaustoimenpiteitä paikallispuudutuksessa. Kyphoplastia ei pidetä suurena leikkauksena.