Daratumumab, azacitidin a dexamethason pro léčbu pacientů s recidivujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem dříve léčeným daratumumabem

Kritéria pro zařazení:

1. Věk >=18 let

2. Pacienti musí mít známou diagnózu mnohočetného myelomu s důkazem měřitelného onemocnění A mít důkaz o progresi onemocnění na základě kritérií IMWG:

   • Sérový M-protein >= 0,5 g/dl nebo M-protein v moči >= 200 mg/24 hodin. NEBO
   • Při absenci měřitelného M-proteinu, sérového imunoglobulinového volného lehkého řetězce >= 10 mg/dl a abnormálního sérového imunoglobulinového kappa lambda volného lehkého řetězce

3. Recidivující nebo refrakterní na 2 nebo více různých předchozích terapií, včetně imunomodulačních léků (IMiD; např. thalidomid, lenalidomid) a inhibitorů proteazomu, režimů založených na chemoterapii, monoklonálních protilátek nebo autologní transplantace kmenových buněk (ASCT)

   • Relaps je definován jako progrese onemocnění po počáteční odpovědi (minimální odpověď (MR) nebo lepší) na předchozí léčbu, více než 60 dnů po ukončení léčby
   • Refrakterní onemocnění je definováno jako < 25% snížení M-proteinu nebo progrese onemocnění během léčby nebo do 60 dnů po ukončení léčby
4. Předchozí expozice daratumumabu, přičemž poslední dávka byla nejméně 6 měsíců před zařazením do studie
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %)

6. Prokazuje adekvátní orgánovou funkci, jak je definována níže, do 7 dnů po první dávce léku:

   • Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mikrolitr (mcL)
   • Krevní destičky >= 75 000/mcl
   • Celkový bilirubin v normálních ústavních mezích, pokud není zvýšený v důsledku Gilbertova syndromu a přímý bilirubin je v normálních mezích
   • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)) =< 3 x institucionální horní hranice normálu
   • Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT)) =< 3 x institucionální horní hranice normálu
   • Kreatinin =< 1,5 x v rámci ústavního horního limitu nebo normálního NEBO clearance kreatininu glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice, pokud neexistují údaje podporující bezpečné použití při nižších hodnotách funkce ledvin, ne nižších než 30 ml/min/1,73 m^2
7. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
8. Ženy ve fertilním věku musí mít během screeningu alespoň jedno negativní vysoce citlivé sérum (beta-lidský choriový gonadotropin (beta-hCG)) během jednoho týdne před první dávkou jakékoli složky studijní léčby

9. Před zápisem musí být žena buď:

   • Není v plodném věku definovaném jako:

     • Postmenopauza:

       • Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (> 40 IU/l nebo mili-mezinárodních jednotek na mililitr (mIU/ml) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii, avšak v absence 12 měsíců amenorey, jediné měření folikuly stimulujícího hormonu je nedostatečné

     • Trvale sterilní

       • Permanentní sterilizační metody zahrnují hysterektomii, bilaterální salpingektomii, bilaterální tubární okluzi/ligaci a bilaterální ooforektomii OR

   • O fertilním potenciálu a

     • Cvičení 2 vysoce účinných metod antikoncepce nezávislých na uživateli (míra selhání < 1 % ročně při důsledném a správném používání

       • Příklady vysoce účinných metod antikoncepce nezávislých na uživateli zahrnují:

         • Implantovatelná hormonální antikoncepce obsahující pouze progesteron spojená s inhibicí ovulace; nitroděložní tělísko (IUD); intrauterinní hormonální systém (IUS); partner po vasektomii; sexuální abstinence (sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studovaným lékem. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce trvání studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu subjektu.)
       • Typická míra selhání při používání se může lišit od míry selhání při konzistentním a správném používání. Použití by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se používání antikoncepčních metod u subjektů účastnících se klinických studií
       • Hormonální antikoncepce může být citlivá na interakci se studovaným lékem, což může snížit účinnost antikoncepční metody

       • souhlasí s tím, že zůstane na vysoce účinné metodě po dobu 4 týdnů před první dávkou kterékoli složky studijní léčby, po celou dobu studie (včetně během přerušení dávkování) a po dobu 4 týdnů po ukončení podávání azacitidinu a po dobu 3 měsíců po poslední dávce daratumumabu

         • Poznámka: Pokud se změní riziko těhotenství (např. žena, která není heterosexuálně aktivní, začne být aktivní), musí žena začít s vysoce účinnou metodou antikoncepce, jak je popsáno v rámci kritérií pro zařazení.

           • Pokud je stav reprodukce sporný, mělo by být zváženo další hodnocení
       • souhlasí s tím, že nebude kojit po dobu trvání studie (včetně během přerušení dávkování) a po dobu 4 týdnů po ukončení podávání azacitidinu a po dobu 3 měsíců po poslední dávce daratumumabu
10. Ženy musí souhlasit s tím, že nebudou darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) pro účely asistované reprodukce během studie (včetně přerušení dávkování) a po dobu 4 týdnů po vysazení azacitidinu, a pokud dostávají daratumumab, po dobu 3 měsíců po poslední dávce
11. Vzhledem k teratogenitě azacitidinu a nedostatku adekvátních údajů o reprodukční toxicitě pro daratumumab je kromě uživatelsky nezávislé vysoce účinné metody antikoncepce vyžadován mužský nebo ženský kondom se spermicidem nebo bez spermicidu, bránice nebo cervikální čepice. Mužský a ženský kondom by se neměly používat společně (kvůli riziku selhání při tření)

12. Během studie (včetně během přerušení dávkování) a po dobu 4 týdnů po vysazení azacitidinu a po dobu 3 měsíců po poslední dávce daratumumabu se kromě na uživateli nezávislé vysoce účinné metody antikoncepce (i když podstoupil úspěšnou vazektomii) , muž

    • Kdo je sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním bariérové ​​metody antikoncepce (tj. latexový nebo syntetický kondom se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem)
    • Kdo je sexuálně aktivní s těhotnou ženou, musí používat latexový nebo syntetický kondom
    • Musíte souhlasit s nedarováním spermatu
13. Ochota a schopnost dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu a uvedené ve formuláři informovaného souhlasu (ICF)
14. Musí podepsat ICF (nebo jejich právně přijatelný zástupce musí podepsat), že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten se studie zúčastnit

Kritéria vyloučení:

1. Diagnostikovaná nebo léčená malignita (buď solidní nádor nebo hematologická) jiná než mnohočetný myelom, kromě:

   • Malignita léčená s léčebným záměrem a bez známého aktivního onemocnění před zařazením

     • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže, lentigo maligna nebo in situ malignity (včetně, ale bez omezení na cervikální, prsní) bez známek onemocnění
2. Léčbu daratumumabem dostávali méně než 6 měsíců před zařazením do studie
3. Primárně refrakterní na předchozí daratumumab

4. Předmět je:

   • Séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV)
   • Séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Jedinci s vyřešenou infekcí (tj. jedinci, kteří jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B (anti-HBc) a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [anti-HBs]) musí být vyšetřeni pomocí polymerázového řetězce v reálném čase reakce (PCR) měření hladin deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru hepatitidy B (HBV). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. VÝJIMKA: Subjekty se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testovány na HBV DNA pomocí PCR
   • Séropozitivní na hepatitidu C (s výjimkou setrvalé virologické odpovědi (SVR), definované jako avirémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie)

5. Známá chronická obstrukční plicní nemoc s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) < 50 % předpokládaného normálu, aby se minimalizovala plicní toxicita související s daratumumabem

   • Poznámka: Testování FEV1 je vyžadováno u subjektů s podezřením na chronickou obstrukční plicní nemoc a astma. Subjekty musí být vyloučeny, pokud FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty

6. Známé středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 2 let nebo v současnosti má nekontrolované astma jakékoli klasifikace

   • Poznámka: Do studie jsou povoleni jedinci, kteří mají v současnosti kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma. Testování FEV1 je vyžadováno u subjektů s podezřením na astma
7. Souběžný zdravotní stav nebo onemocnění (např. aktivní systémová infekce), které pravděpodobně interferují s postupy nebo výsledky studie nebo které by podle názoru zkoušejícího představovaly riziko pro účast v této studii

8. Klinicky významné srdeční onemocnění, včetně:

   • Infarkt myokardu během 6 měsíců před cyklem 1, den -7, nebo nestabilní nebo nekontrolované onemocnění/stav související nebo ovlivňující srdeční funkci (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, třída III-IV New York Heart Association)
   • Nekontrolovaná srdeční arytmie (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 5.0 stupeň 2 nebo vyšší) nebo klinicky významné abnormality elektrokardiogramu (EKG)
   • Screeningový 12svodový elektrokardiogram (EKG) ukazující výchozí korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms.
9. Známé alergie, přecitlivělost nebo intolerance na monoklonální protilátky nebo lidské proteiny, daratumumab nebo jeho pomocné látky (viz brožura zkoušejícího) nebo známá citlivost na produkty pocházející ze savců
10. Souběžná plazmatická leukémie, Waldenstromova makroglobulinémie, POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a/nebo kožní změny) nebo amyloidóza lehkého řetězce
11. Je známo nebo podezřelé z toho, že není schopen dodržet protokol studie (např. kvůli alkoholismu, drogové závislosti nebo psychické poruše) nebo má subjekt jakýkoli stav, pro který by podle názoru zkoušejícího nebyla účast nejlepší. zájem subjektu (např. ohrozit jeho blaho) nebo by to mohlo zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení
12. Kontraindikace použití daratumumabu, azacitidinu nebo dexamethasonu podle místních informací o předepisování
13. Podrobené jakékoli nepovolené terapie před plánovanou první dávkou studovaného léku
14. podstoupil jakoukoli terapii k léčbě rakoviny (včetně ozařování, chemoterapie, biologických léků, buněčné terapie a/nebo steroidů v dávkách > 20 mg) nebo podstoupil velký chirurgický zákrok během 14 dnů nebo během 5 poločasů protirakovinného léku před první dávka studijní léčby, podle toho, která je delší (s výjimkou paliativní radioterapie pro symptomatickou léčbu, ale ne u měřitelného extramedulárního plazmocytomu).
15. Účastnil(a) se intervenční klinické studie(í) a dostal(a) hodnocený lék (včetně testovaných vakcín) nebo použil(a) invazivní hodnocený zdravotnický prostředek během 4 týdnů před cyklem 1, dnem -7 nebo 5 farmakokinetickým poločasem, podle toho, co je delší.
16. podstoupil větší chirurgický zákrok během 2 týdnů před cyklem 1, den -7, nebo se z chirurgického zákroku plně nezotaví, nebo má operaci naplánovanou během doby, kdy se očekává, že se subjekt zúčastní studie, nebo do 2 týdnů po poslední dávce studovaného léku správa. Poznámka: Zúčastnit se mohou subjekty s plánovanými chirurgickými zákroky, které mají být provedeny v lokální anestezii. Kyfoplastika není považována za velký chirurgický zákrok.