Daratumumab, Azacitidin och Dexametason för behandling av patienter med återkommande eller refraktärt multipelt myelom som tidigare behandlats med Daratumumab

Inklusionskriterier:

1. Ålder >=18 år

2. Patienter måste ha en känd diagnos av multipelt myelom med tecken på mätbar sjukdom, OCH ha bevis för sjukdomsprogression baserat på IMWG-kriterier:

   • Serum M-protein >= 0,5 g/dL, eller urin M-protein >= 200 mg/24 timmar. ELLER
   • I frånvaro av mätbart M-protein, serumimmunoglobulinfri lätt kedja >= 10 mg/dL och onormalt serumimmunoglobulin kappa lambda fri lätt kedja

3. Återfall från eller refraktär mot två eller flera olika tidigare terapier, inklusive immunmodulerande läkemedel (IMiDs; t.ex. talidomid, lenalidomid) och proteasomhämmare, kemoterapibaserade regimer, monoklonala antikroppar eller autolog stamcellstransplantation (ASCT)

   • Återfall definieras som progression av sjukdom efter ett initialt svar (minimalt svar (MR) eller bättre) på tidigare behandling, mer än 60 dagar efter avslutad behandling
   • Refraktär sjukdom definieras som < 25 % minskning av M-protein eller progression av sjukdom under behandling eller inom 60 dagar efter avslutad behandling
4. Tidigare exponering för daratumumab, varvid den senaste dosen var minst 6 månader före prövningen
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus < 2 (Karnofsky > 60 %)

6. Uppvisar adekvat organfunktion enligt definitionen nedan inom 7 dagar efter den första dosen av läkemedel:

   • Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mikroliter (mcL)
   • Blodplättar >= 75 000/mcL
   • Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser, såvida det inte är förhöjt på grund av Gilberts syndrom och direkt bilirubin är inom normala gränser
   • Aspartataminotransferas (AST) (serum glutaminsyra oxaloättiksyratransaminas (SGOT)) =< 3 x institutionell övre normalgräns
   • Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT)) =< 3 x institutionell övre normalgräns
   • Kreatinin =< 1,5 x inom institutionell övre gräns eller normal ELLER kreatininclearance glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation, såvida det inte finns data som stöder säker användning vid lägre njurfunktionsvärden, inte lägre än 30 ml/min/1,73 m^2
7. Förväntad livslängd på minst 3 månader
8. Kvinnor i fertil ålder måste ha minst ett negativt högkänsligt serum (beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG)) under screening, inom en vecka före den första dosen av någon komponent i studiebehandlingen

9. Före registreringen måste en kvinna vara antingen:

   • Inte av fertil ålder definieras som:

     • Postmenopausal:

       • Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens på 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. En hög follikelstimulerande hormonnivå (> 40 IE/L eller milli-internationella enheter per milliliter (mIU/ml) i postmenopausalt intervall kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi, men i frånvaro av 12 månaders amenorré, en enda follikelstimulerande hormonmätning är otillräcklig

     • Permanent steril

       • Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral tubal ocklusion/ligation och bilateral ooforektomi ELLER

   • Av fertilitet och

     • Utövar 2 mycket effektiva användaroberoende preventivmetoder (felfrekvens < 1 % per år när de används konsekvent och korrekt

       • Exempel på mycket effektiva användaroberoende preventivmetoder inkluderar:

         • Implanterbar progesteron-hormonpreventivmedel associerad med hämning av ägglossning; intrauterin enhet (IUD); intrauterint hormonfrisättande system (IUS); vasektomiserad partner; sexuell abstinens (sexuell avhållsamhet anses vara en mycket effektiv metod endast om den definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studieläkemedlet. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet måste utvärderas i förhållande till studiens varaktighet och den föredragna och vanliga livsstilen för försökspersonen.)
       • Typiska felfrekvenser för användning kan skilja sig från dem när de används konsekvent och korrekt. Användningen bör vara förenlig med lokala bestämmelser om användning av preventivmedel för försökspersoner som deltar i kliniska studier
       • Hormonell preventivmetod kan vara mottaglig för interaktion med studieläkemedlet, vilket kan minska effekten av preventivmetoden

       • Går med på att fortsätta använda en mycket effektiv metod i 4 veckor före den första dosen av någon komponent i studiebehandlingen, under hela studien (inklusive under dosavbrott), och i 4 veckor efter utsättande av azacitidin och i 3 månader efter den sista daratumumabdosen

         • Obs: Om risken för graviditet förändras (t.ex. en kvinna som inte är heterosexuellt aktiv blir aktiv), måste en kvinna börja med en mycket effektiv preventivmetod, som beskrivs i inklusionskriterierna

           • Om reproduktionsstatus är tveksam bör ytterligare utvärdering övervägas
       • Går med på att inte amma under studiens varaktighet (inklusive under dosavbrott), och i 4 veckor efter avslutad behandling med azacitidin och i 3 månader efter den sista daratumumabdosen
10. Kvinnor måste gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) för assisterad reproduktion under studien (inklusive under dosavbrott), och under 4 veckor efter avslutad behandling med azacitidin, och om de får daratumumab, under 3 månader efter den sista dosen
11. På grund av azacitidins teratogenicitet och avsaknaden av adekvata reproduktionstoxicitetsdata för daratumumab krävs, förutom den användaroberoende mycket effektiva preventivmetoden, en manlig eller kvinnlig kondom med eller utan spermiedödande medel, diafragma eller cervikal mössa. Mankondom och kvinnlig kondom ska inte användas tillsammans (på grund av risk för misslyckande med friktion)

12. Under studien (inklusive under dosavbrott), och under 4 veckor efter avslutad behandling med azacitidin, och i 3 månader efter den sista daratumumab-dosen, utöver den användaroberoende mycket effektiva preventivmetoden (även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi) , en man

    • Den som är sexuellt aktiv med en kvinna i fertil ålder måste gå med på att använda en barriärmetod för preventivmedel (dvs latex eller syntetisk kondom med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium)
    • Den som är sexuellt aktiv med en kvinna som är gravid måste använda latex eller syntetisk kondom
    • Måste gå med på att inte donera spermier
13. Vill och kan följa de förbud och begränsningar som anges i detta protokoll och som hänvisas till i formuläret för informerat samtycke (ICF)
14. Måste underteckna en ICF (eller deras juridiskt godtagbara representant måste skriva under) som indikerar att han eller hon förstår syftet med och procedurer som krävs för studien och är villig att delta i studien

Exklusions kriterier:

1. Diagnostiserats eller behandlats för malignitet (antingen solid tumör eller hematologisk) annan än multipelt myelom, förutom:

   • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom före inskrivning

     • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, lentigo maligna eller in situ maligniteter (inklusive men inte begränsat till, cervikal, bröst) utan tecken på sjukdom
2. Fick behandling med daratumumab mindre än 6 månader före prövningen
3. Primärt refraktär mot tidigare daratumumab

4. Ämnet är:

   • Seropositiv för humant immunbristvirus (HIV)
   • Seropositiv för hepatit B (definierad av ett positivt test för hepatit B-ytantigen [HBsAg]). Försökspersoner med löst infektion (dvs försökspersoner som är HBsAg-negativa men positiva för antikroppar mot hepatit B-kärnantigen (anti-HBc) och/eller antikroppar mot hepatit B-ytantigen [anti-HBs]) måste screenas med hjälp av realtidspolymeraskedjan reaktion (PCR) mätning av hepatit B-virus (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA) nivåer. De som är PCR-positiva kommer att exkluderas. UNDANTAG: Försökspersoner med serologiska fynd som tyder på HBV-vaccination (anti-HBs-positivitet som den enda serologiska markören) OCH en känd historia av tidigare HBV-vaccination behöver inte testas för HBV-DNA med PCR
   • Seropositiv för hepatit C (förutom i en situation med ett fördröjt virologiskt svar (SVR), definierat som aviremi minst 12 veckor efter avslutad antiviral behandling)

5. Känd kronisk obstruktiv lungsjukdom med forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) < 50 % av förutsagt normal för att minimera daratumumab-relaterade lungtoxiciteter

   • Obs: FEV1-test krävs för försökspersoner som misstänks ha kronisk obstruktiv lungsjukdom och astma. Försökspersoner måste uteslutas om FEV1 < 50 % av förväntat normalvärde

6. Känd måttlig eller svår ihållande astma under de senaste 2 åren eller har för närvarande okontrollerad astma av någon klass

   • Obs: Försökspersoner som för närvarande har kontrollerad intermittent astma eller kontrollerad mild persistent astma är tillåtna i studien. FEV1-test krävs för personer som misstänks ha astma
7. Samtidigt medicinskt tillstånd eller sjukdom (t.ex. aktiv systemisk infektion) som sannolikt kommer att störa studieprocedurer eller resultat, eller som enligt utredarens åsikt skulle utgöra en fara för att delta i denna studie

8. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive:

   • Hjärtinfarkt inom 6 månader före cykel 1, dag -7, eller instabil eller okontrollerad sjukdom/tillstånd relaterat till eller påverkar hjärtfunktionen (t.ex. instabil angina, kongestiv hjärtsvikt, New York Heart Association klass III-IV)
   • Okontrollerad hjärtarytmi (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0 grad 2 eller högre) eller kliniskt signifikanta elektrokardiogram (EKG) avvikelser
   • Screening av 12-avledningselektrokardiogram (EKG) som visar ett baslinjekorrigerat QT-intervall (QTc) > 470 msek.
9. Kända allergier, överkänslighet eller intolerans mot monoklonala antikroppar eller humana proteiner, daratumumab eller dess hjälpämnen (se utredarens broschyr), eller känd känslighet för produkter från däggdjur
10. Samtidig plasmacellsleukemi, Waldenströms makroglobulinemi, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och/eller hudförändringar) eller lättkedjeamyloidos
11. Känd eller misstänkt för att inte kunna följa studieprotokollet (t.ex. på grund av alkoholism, drogberoende eller psykisk störning) eller försökspersonen har något tillstånd för vilket, enligt utredarens uppfattning, deltagande inte skulle vara det bästa ämnets intresse (t.ex. äventyra deras välbefinnande) eller som kan förhindra, begränsa eller förvirra de protokollspecificerade bedömningarna
12. Kontraindikationer för användning av daratumumab, azacitidin eller dexametason enligt lokal förskrivningsinformation
13. Vidtagit eventuella otillåtna terapier före den planerade första dosen av studieläkemedlet
14. Fick någon terapi för att behandla cancer (inklusive strålning, kemoterapi, biologiska läkemedel, cellulära terapier och/eller steroider i doser > 20 mg) eller genomgått ett större kirurgiskt ingrepp inom 14 dagar, eller inom 5 halveringstider av ett läkemedel mot cancer, före den första dosen av studiebehandlingen, beroende på vilken som är längre (med undantag för palliativ strålbehandling för symptomatisk behandling men inte på mätbart extramedullärt plasmacytom).
15. Deltog i en eller flera interventionsstudier och fick ett prövningsläkemedel (inklusive prövningsvacciner) eller använde en invasiv prövningsmedicinsk utrustning inom 4 veckor före cykel 1, dag -7 eller 5 farmakokinetiska halveringstider, beroende på vilken som är längre.
16. Hade en större operation inom 2 veckor före cykel 1, dag -7, eller kommer inte att ha återhämtat sig helt från operationen, eller har en operation planerad under den tid patienten förväntas delta i studien eller inom 2 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet administrering. Obs: Försökspersoner med planerade kirurgiska ingrepp som ska utföras under lokalbedövning kan delta. Kyphoplasty anses inte vara en stor operation.