Daratumumabe, Azacitidina e Dexametasona para Tratamento de Pacientes com Mieloma Múltiplo Recorrente ou Refratário Tratados Anteriormente com Daratumumabe

Critério de inclusão:

1. Idade >=18 anos

2. Os pacientes devem ter um diagnóstico conhecido de mieloma múltiplo com evidência de doença mensurável E ter evidência de progressão da doença com base nos critérios do IMWG:

   • Proteína M sérica >= 0,5 g/dL, ou proteína M urinária >= 200 mg/24 horas. OU
   • Na ausência de proteína M mensurável, cadeia leve livre de imunoglobulina sérica >= 10 mg/dL e relação de cadeia leve livre kappa lambda de imunoglobulina sérica anormal

3. Recaída ou refratária a 2 ou mais terapias anteriores diferentes, incluindo medicamentos imunomoduladores (IMiDs; por exemplo, talidomida, lenalidomida) e inibidores de proteassoma, regimes baseados em quimioterapia, anticorpos monoclonais ou transplante autólogo de células-tronco (ASCT)

   • A recaída é definida como progressão da doença após uma resposta inicial (resposta mínima (RM) ou melhor) ao tratamento anterior, mais de 60 dias após a interrupção do tratamento
   • A doença refratária é definida como < 25% de redução na proteína M ou progressão da doença durante o tratamento ou dentro de 60 dias após o término do tratamento
4. Exposição prévia a daratumumabe, com a dose mais recente sendo pelo menos 6 meses antes da inscrição no estudo
5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60%)

6. Demonstra função de órgão adequada, conforme definido abaixo, dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento:

   • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/microlitro (mcL)
   • Plaquetas >= 75.000/mcL
   • A bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais, a menos que elevada devido à síndrome de Gilbert e a bilirrubina direta esteja dentro dos limites normais
   • Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) = < 3 x limite superior institucional do normal
   • Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase sérica de glutamato piruvato (SGPT)) = < 3 x limite superior institucional do normal
   • Creatinina =< 1,5 x dentro do limite superior institucional ou normal OU depuração da creatinina taxa de filtração glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2, calculado usando a equação de Cockcroft-Gault, a menos que existam dados que suportem o uso seguro em valores de função renal mais baixos, não inferiores a 30 mL/min/1,73 m^2
7. Esperança de vida de pelo menos 3 meses
8. As mulheres com potencial para engravidar devem ter pelo menos um soro altamente sensível negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG)) durante a triagem, dentro de uma semana antes da primeira dose de qualquer componente do tratamento do estudo

9. Antes da inscrição, uma mulher deve ser:

   • Sem potencial para engravidar definido como:

     • Pós-menopausa:

       • Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um alto nível de hormônio folículo estimulante (> 40 UI/L ou mili-unidades internacionais por mililitro (mIU/mL) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal, no entanto, na ausência de 12 meses de amenorréia, uma única medição do hormônio folículo estimulante é insuficiente

     • permanentemente estéril

       • Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral, procedimentos de oclusão/ligadura tubária bilateral e ooforectomia bilateral OU

   • Com potencial para engravidar e

     • Praticar 2 métodos de contracepção independentes do usuário altamente eficazes (taxa de falha de < 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta

       • Exemplos de métodos de contracepção independentes do usuário altamente eficazes incluem:

         • Contracepção de hormônio progesterona implantável associada à inibição da ovulação; dispositivo intrauterino (DIU); sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU); parceiro vasectomizado; abstinência sexual (a abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado ao medicamento do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do estudo e ao estilo de vida preferido e habitual do sujeito.)
       • As taxas de falha de uso típico podem diferir daquelas quando usadas de forma consistente e correta. O uso deve ser consistente com os regulamentos locais em relação ao uso de métodos contraceptivos para indivíduos que participam de estudos clínicos
       • A contracepção hormonal pode ser suscetível à interação com o medicamento do estudo, o que pode reduzir a eficácia do método contraceptivo

       • Concorda em permanecer em um método altamente eficaz por 4 semanas antes da primeira dose de qualquer componente do tratamento do estudo, durante todo o estudo (incluindo durante as interrupções da dose) e por 4 semanas após a descontinuação de azacitidina e por 3 meses após a última dose de daratumumabe

         • Observação: Se o risco de gravidez mudar (por exemplo, uma mulher que não é heterossexualmente ativa se torna ativa), a mulher deve iniciar um método contraceptivo altamente eficaz, conforme descrito nos critérios de inclusão

           • Se o status reprodutivo for questionável, uma avaliação adicional deve ser considerada
       • Concorda em não amamentar durante o estudo (incluindo durante interrupções de dose), e por 4 semanas após a descontinuação de azacitidina, e por 3 meses após a última dose de daratumumabe
10. As mulheres devem concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante o estudo (incluindo durante as interrupções da dose) e por 4 semanas após a descontinuação da azacitidina e, se receberem daratumumabe, por 3 meses após a última dose
11. Devido à teratogenicidade da azacitidina e à falta de dados adequados de toxicidade reprodutiva para daratumumabe, além do método contraceptivo altamente eficaz independente do usuário, é necessário um preservativo masculino ou feminino com ou sem espermicida, diafragma ou capuz cervical. Preservativo masculino e preservativo feminino não devem ser usados ​​juntos (devido ao risco de falha com fricção)

12. Durante o estudo (incluindo durante as interrupções da dose), e por 4 semanas após a descontinuação de azacitidina, e por 3 meses após a última dose de daratumumabe, além do método contraceptivo independente altamente eficaz do usuário (mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida) , um homem

    • Quem é sexualmente ativo com uma mulher com potencial para engravidar deve concordar em usar um método contraceptivo de barreira (ou seja, látex ou preservativo sintético com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida)
    • Quem é sexualmente ativo com uma mulher grávida deve usar preservativo de látex ou sintético
    • Deve concordar em não doar esperma
13. Disposto e capaz de aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo e referenciadas no formulário de consentimento informado (ICF)
14. Deve assinar um ICF (ou seu representante legalmente aceitável deve assinar) indicando que ele ou ela entende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo

Critério de exclusão:

1. Diagnosticado ou tratado para malignidade (tumor sólido ou hematológico) que não seja mieloma múltiplo, exceto:

   • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida antes da inscrição

     • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, lentigo maligno ou malignidades in situ (incluindo, entre outros, cervical, mama) sem evidência de doença
2. Recebeu terapia com daratumumabe menos de 6 meses antes da inscrição no estudo
3. Refratário primário ao daratumumabe prévio

4. assunto é:

   • Soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
   • Soropositivo para hepatite B (definido por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]). Indivíduos com infecção resolvida (ou seja, indivíduos que são HBsAg negativos, mas positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B (anti-HBc) e/ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B [anti-HBs]) devem ser rastreados usando cadeia de polimerase em tempo real reação (PCR) medição dos níveis de ácido desoxirribonucleico (DNA) do vírus da hepatite B (HBV). Aqueles que são PCR positivos serão excluídos. EXCEÇÃO: Indivíduos com achados sorológicos sugestivos de vacinação contra o VHB (positividade anti-HBs como único marcador sorológico) E uma história conhecida de vacinação anterior contra o VHB não precisam ser testados para DNA do VHB por PCR
   • Soropositivo para hepatite C (exceto no cenário de resposta virológica sustentada (SVR), definida como aviremia pelo menos 12 semanas após o término da terapia antiviral)

5. Doença pulmonar obstrutiva crônica conhecida com volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) < 50% do normal previsto para minimizar as toxicidades pulmonares relacionadas ao daratumumabe

   • Nota: O teste de VEF1 é necessário para indivíduos com suspeita de doença pulmonar obstrutiva crônica e asma. Os indivíduos devem ser excluídos se VEF1 < 50% do normal previsto

6. Asma persistente moderada ou grave conhecida nos últimos 2 anos ou atualmente tem asma não controlada de qualquer classificação

   • Nota: Indivíduos que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada são permitidos no estudo. O teste de VEF1 é necessário para indivíduos com suspeita de asma
7. Condição ou doença médica concomitante (por exemplo, infecção sistêmica ativa) que provavelmente interfira nos procedimentos ou resultados do estudo ou que, na opinião do investigador, constituiria um risco para a participação neste estudo

8. Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

   • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do ciclo 1, dia -7, ou doença/condição instável ou descontrolada relacionada ou afetando a função cardíaca (por exemplo, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, classe III-IV da New York Heart Association)
   • Arritmia cardíaca não controlada (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versão 5.0 grau 2 ou superior) ou anormalidades clinicamente significativas no eletrocardiograma (ECG)
   • Eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) de triagem mostrando um intervalo QT corrigido basal (QTc) > 470 ms.
9. Alergias, hipersensibilidade ou intolerância conhecidas a anticorpos monoclonais ou proteínas humanas, daratumumabe ou seus excipientes (consulte o folheto do investigador) ou sensibilidade conhecida a produtos derivados de mamíferos
10. Leucemia de células plasmáticas concomitante, macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e/ou alterações cutâneas) ou amiloidose de cadeia leve
11. Conhecido ou suspeito de não ser capaz de cumprir o protocolo do estudo (por exemplo, devido a alcoolismo, dependência de drogas ou distúrbio psicológico) ou o sujeito tem qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria a melhor interesse do sujeito (por exemplo, comprometer seu bem-estar) ou que possa impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas no protocolo
12. Contra-indicações ao uso de daratumumabe, azacitidina ou dexametasona de acordo com as informações de prescrição locais
13. Tomou quaisquer terapias proibidas antes da primeira dose planejada do medicamento em estudo
14. Recebeu qualquer terapia para tratar o câncer (incluindo radiação, quimioterapia, produtos biológicos, terapias celulares e/ou esteróides em doses > 20 mg) ou foi submetido a um grande procedimento cirúrgico dentro de 14 dias, ou dentro de 5 meias-vidas de uma droga anticancerígena, antes de a primeira dose do tratamento em estudo, o que for mais longo (com exceção de radioterapia paliativa para tratamento sintomático, mas não em plasmocitoma extramedular mensurável).
15. Participou de ensaio(s) clínico(s) intervencionista(s) e recebeu um medicamento experimental (incluindo vacinas experimentais) ou usou um dispositivo médico experimental invasivo dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia -7 ou 5 meias-vidas farmacocinéticas, o que for mais longo.
16. Teve uma grande cirurgia dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia -7, ou não terá se recuperado totalmente da cirurgia, ou tem uma cirurgia planejada durante o tempo que se espera que o sujeito participe do estudo ou dentro de 2 semanas após a última dose do medicamento do estudo administração. Nota: Podem participar indivíduos com procedimentos cirúrgicos planejados sob anestesia local. A cifoplastia não é considerada uma cirurgia de grande porte.