Daratumumab, azacitidina y dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recurrente o refractario tratados previamente con daratumumab

Criterios de inclusión:

1. Edad >=18 años

2. Los pacientes deben tener un diagnóstico conocido de mieloma múltiple con evidencia de enfermedad medible Y tener evidencia de progresión de la enfermedad según los criterios del IMWG:

   • Proteína M sérica >= 0,5 g/dL, o proteína M urinaria >= 200 mg/24 horas. O
   • En ausencia de proteína M medible, cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica >= 10 mg/dL, y proporción anormal de cadena ligera libre de inmunoglobulina kappa lambda sérica

3. Recaído o refractario a 2 o más terapias previas diferentes, incluidos fármacos inmunomoduladores (IMiD; por ejemplo, talidomida, lenalidomida) e inhibidores del proteasoma, regímenes basados ​​en quimioterapia, anticuerpos monoclonales o trasplante autólogo de células madre (ASCT)

   • La recaída se define como la progresión de la enfermedad después de una respuesta inicial (respuesta mínima (MR) o mejor) al tratamiento anterior, más de 60 días después de la interrupción del tratamiento.
   • La enfermedad refractaria se define como una reducción < 25 % en la proteína M o la progresión de la enfermedad durante el tratamiento o dentro de los 60 días posteriores a la interrupción del tratamiento.
4. Exposición previa a daratumumab, siendo la dosis más reciente de al menos 6 meses antes de la inscripción en el ensayo
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %)

6. Demuestra una función adecuada de los órganos, como se define a continuación, dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco:

   • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/microlitro (mcL)
   • Plaquetas >= 75.000/mcL
   • Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales, a menos que esté elevada debido al síndrome de Gilbert y la bilirrubina directa esté dentro de los límites normales
   • Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) = < 3 x límite superior institucional de la normalidad
   • Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT)) = < 3 x límite superior institucional de la normalidad
   • Creatinina =< 1,5 x dentro del límite superior institucional o normal O tasa de filtración glomerular (TFG) de aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault, a menos que existan datos que respalden el uso seguro a valores de función renal inferiores, no inferiores a 30 ml/min/1,73 m ^ 2
7. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
8. Las mujeres en edad fértil deben tener al menos un suero altamente sensible negativo (gonadotropina coriónica humana beta (hCG beta)) durante la selección, dentro de una semana antes de la primera dosis de cualquier componente del tratamiento del estudio.

9. Antes de la inscripción, una mujer debe ser:

   • No en edad fértil definida como:

     • posmenopáusicas:

       • Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Un nivel alto de hormona estimulante del folículo (> 40 UI/L o miliunidades internacionales por mililitro (mUI/mL) en el rango posmenopáusico puede usarse para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal, sin embargo, en el ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de la hormona estimulante del folículo es insuficiente

     • permanentemente estéril

       • Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral, procedimientos de oclusión/ligadura de trompas bilaterales y ovariectomía bilateral O

   • De potencial fértil y

     • Practicar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos e independientes del usuario (tasa de falla de <1% por año cuando se usa de manera consistente y correcta)

       • Los ejemplos de métodos anticonceptivos independientes del usuario altamente efectivos incluyen:

         • Anticoncepción hormonal implantable de progesterona sola asociada con la inhibición de la ovulación; dispositivo intrauterino (DIU); sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU); pareja vasectomizada; abstinencia sexual (la abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el fármaco del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto).
       • Las tasas de falla de uso típico pueden diferir de aquellas cuando se usa de manera constante y correcta. El uso debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en estudios clínicos.
       • La anticoncepción hormonal puede ser susceptible a la interacción con el fármaco del estudio, lo que puede reducir la eficacia del método anticonceptivo.

       • Acepta permanecer con un método altamente eficaz durante 4 semanas antes de la primera dosis de cualquier componente del tratamiento del estudio, durante todo el estudio (incluso durante las interrupciones de la dosis) y durante 4 semanas después de la interrupción de la azacitidina, y durante 3 meses después de la última dosis de daratumumab.

         • Nota: Si el riesgo de embarazo cambia (p. ej., una mujer que no es heterosexualmente activa se vuelve activa), la mujer debe comenzar con un método anticonceptivo altamente efectivo, como se describe a lo largo de los criterios de inclusión.

           • Si el estado reproductivo es cuestionable, se debe considerar una evaluación adicional
       • Acepta no amamantar durante la duración del estudio (incluso durante las interrupciones de la dosis), y durante las 4 semanas posteriores a la interrupción de la azacitidina, y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de daratumumab.
10. Las mujeres deben aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante el estudio (incluso durante las interrupciones de la dosis), y durante las 4 semanas posteriores a la interrupción de la azacitidina, y si reciben daratumumab, durante los 3 meses posteriores a la última dosis.
11. Debido a la teratogenicidad de la azacitidina y la falta de datos adecuados de toxicidad reproductiva para daratumumab, además del método anticonceptivo altamente efectivo independiente del usuario, se requiere un condón masculino o femenino con o sin espermicida, diafragma o capuchón cervical. El condón masculino y el condón femenino no deben usarse juntos (debido al riesgo de falla con la fricción)

12. Durante el estudio (incluidas las interrupciones de la dosis), y durante las 4 semanas posteriores a la interrupción de la azacitidina, y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de daratumumab, además del método anticonceptivo altamente eficaz independiente del usuario (incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa) , un hombre

    • Quien es sexualmente activo con una mujer en edad fértil debe aceptar usar un método anticonceptivo de barrera (es decir, condón de látex o sintético con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida)
    • Quien es sexualmente activo con una mujer que está embarazada debe usar un condón de látex o sintético
    • Debe aceptar no donar esperma.
13. Dispuesto y capaz de adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo y referenciadas en el formulario de consentimiento informado (ICF)
14. Debe firmar un ICF (o su representante legalmente aceptable debe firmar) indicando que él o ella comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Diagnosticado o tratado por malignidad (ya sea tumor sólido o hematológico) que no sea mieloma múltiple, excepto:

   • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida antes de la inscripción

     • Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, lentigo maligno o neoplasias malignas in situ (incluidos, entre otros, cuello uterino, mama) sin evidencia de enfermedad
2. Recibió tratamiento con daratumumab menos de 6 meses antes de la inscripción en el ensayo
3. Refractario primario a daratumumab previo

4. El tema es:

   • Seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
   • Seropositivo para la hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]). Los sujetos con infección resuelta (es decir, sujetos que son negativos para HBsAg pero positivos para anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B (anti-HBc) y/o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [anti-HBs]) deben someterse a pruebas de detección mediante cadena de polimerasa en tiempo real. reacción (PCR) medición de los niveles de ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB). Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos. EXCEPCIÓN: Los sujetos con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra el VHB (positividad anti-HBs como el único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación previa contra el VHB, no necesitan someterse a una prueba de ADN del VHB mediante PCR.
   • Seropositivo para hepatitis C (excepto en el contexto de una respuesta virológica sostenida (SVR), definida como aviremia al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral)

5. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica conocida con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) < 50 % del normal previsto para minimizar las toxicidades pulmonares relacionadas con daratumumab

   • Nota: Se requieren pruebas de FEV1 para sujetos con sospecha de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma. Los sujetos deben ser excluidos si FEV1 < 50% del valor normal previsto

6. Asma persistente moderada o severa conocida en los últimos 2 años o actualmente tiene asma no controlada de cualquier clasificación

   • Nota: Los sujetos que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada pueden participar en el estudio. Se requieren pruebas de FEV1 para sujetos con sospecha de asma.
7. Condición médica o enfermedad concurrente (p. ej., infección sistémica activa) que probablemente interfiera con los procedimientos o resultados del estudio, o que, en opinión del investigador, constituya un peligro para participar en este estudio.

8. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye:

   • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ciclo 1, día -7, o enfermedad/afección inestable o no controlada relacionada con la función cardíaca o que la afecta (p. ej., angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, clase III-IV de la New York Heart Association)
   • Arritmia cardíaca no controlada (Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) versión 5.0 grado 2 o superior) o anomalías en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativas
   • Electrocardiograma (ECG) de detección de 12 derivaciones que muestra un intervalo QT corregido (QTc) inicial > 470 mseg.
9. Alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a anticuerpos monoclonales o proteínas humanas, daratumumab o sus excipientes (consulte el folleto del investigador), o sensibilidad conocida a productos derivados de mamíferos
10. Leucemia de células plasmáticas concurrente, macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y/o cambios en la piel) o amiloidosis de cadenas ligeras
11. Se sabe o se sospecha que no puede cumplir con el protocolo del estudio (por ejemplo, debido a alcoholismo, dependencia de drogas o trastorno psicológico) o el sujeto tiene alguna condición por la cual, en opinión del investigador, la participación no sería la mejor. interés del sujeto (p. ej., comprometer su bienestar) o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo
12. Contraindicaciones para el uso de daratumumab, azacitidina o dexametasona según la información de prescripción local
13. Tomado cualquier terapia no permitida antes de la primera dosis planificada del fármaco del estudio.
14. Recibió cualquier terapia para tratar el cáncer (incluyendo radiación, quimioterapia, productos biológicos, terapias celulares y/o esteroides en dosis > 20 mg) o se sometió a un procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 14 días o dentro de las 5 vidas medias de un medicamento contra el cáncer, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, lo que sea más prolongado (con la excepción de la radioterapia paliativa para el tratamiento sintomático, pero no para el plasmocitoma extramedular medible).
15. Participó en un ensayo clínico de intervención y recibió un fármaco en investigación (incluidas las vacunas en investigación) o usó un dispositivo médico invasivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día -7 o 5 semividas farmacocinéticas, lo que sea más largo.
16. Se sometió a una cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día -7, o no se habrá recuperado completamente de la cirugía, o tiene una cirugía planificada durante el tiempo que se espera que el sujeto participe en el estudio o dentro de las 2 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio administración. Nota: Pueden participar sujetos con procedimientos quirúrgicos planificados que se realizarán bajo anestesia local. La cifoplastia no se considera una cirugía mayor.