Daratumumab, azacitidina e desametasone per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo ricorrente o refrattario precedentemente trattati con daratumumab

Criterio di inclusione:

1. Età >=18 anni

2. I pazienti devono avere una diagnosi nota di mieloma multiplo con evidenza di malattia misurabile E avere evidenza di progressione della malattia in base ai criteri IMWG:

   • Proteina M sierica >= 0,5 g/dL o proteina M urinaria >= 200 mg/24 ore. O
   • In assenza di proteina M misurabile, catene leggere libere delle immunoglobuline sieriche >= 10 mg/dL e rapporto anomalo delle catene leggere libere delle immunoglobuline kappa lambda sieriche

3. Recidiva o refrattaria a 2 o più terapie precedenti diverse, inclusi farmaci immunomodulatori (IMiD; ad esempio, talidomide, lenalidomide) e inibitori del proteasoma, regimi basati sulla chemioterapia, anticorpi monoclonali o trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)

   • La recidiva è definita come progressione della malattia dopo una risposta iniziale (risposta minima (MR) o migliore) al trattamento precedente, più di 60 giorni dopo la cessazione del trattamento
   • La malattia refrattaria è definita come < 25% di riduzione della proteina M o progressione della malattia durante il trattamento o entro 60 giorni dall'interruzione del trattamento
4. Precedente esposizione a daratumumab, con dose più recente almeno 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60%)

6. Dimostra un'adeguata funzionalità d'organo come definito di seguito entro 7 giorni dalla prima dose di farmaco:

   • Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/microlitro (mcL)
   • Piastrine >= 75.000/mcL
   • Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali, a meno che non sia elevata a causa della sindrome di Gilbert e la bilirubina diretta sia entro i limiti normali
   • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT)) = < 3 x limite superiore istituzionale del normale
   • Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT)) = < 3 x limite superiore istituzionale del normale
   • Creatinina =< 1,5 x entro il limite superiore istituzionale o normale OPPURE clearance della creatinina velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 60 mL/min/1,73 m^2, calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault, a meno che non esistano dati a sostegno dell'uso sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 mL/min/1,73 m^2
7. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
8. Le donne in età fertile devono avere almeno un siero altamente sensibile negativo (beta-gonadotropina corionica umana (beta-hCG)) durante lo screening, entro una settimana prima della prima dose di qualsiasi componente del trattamento in studio

9. Prima dell'iscrizione, una donna deve essere:

   • Non potenzialmente fertile definito come:

     • Postmenopausa:

       • Uno stato postmenopausale è definito come nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (> 40 IU/L o milliunità internazionali per millilitro (mIU/mL) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non utilizzano contraccettivi ormonali o terapia ormonale sostitutiva, tuttavia nel assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'ormone follicolo-stimolante è insufficiente

     • Permanentemente sterile

       • I metodi di sterilizzazione permanente includono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale, le procedure bilaterali di occlusione/legatura delle tube e l'ovariectomia bilaterale OR

   • Di potenziale fertile e

     • Praticare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci indipendenti dall'utente (tasso di fallimento < 1% all'anno se usato in modo coerente e corretto

       • Esempi di metodi contraccettivi indipendenti dall'utente altamente efficaci includono:

         • Contraccezione ormonale impiantabile a base di solo progesterone associata all'inibizione dell'ovulazione; dispositivo intrauterino (IUD); sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS); partner vasectomizzato; astinenza sessuale (l'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato al farmaco in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio e allo stile di vita preferito e abituale del soggetto.)
       • I tassi di errore nell'uso tipico possono differire da quelli in caso di utilizzo coerente e corretto. L'uso deve essere coerente con le normative locali relative all'uso di metodi contraccettivi per i soggetti che partecipano a studi clinici
       • La contraccezione ormonale può essere suscettibile all'interazione con il farmaco in studio, che può ridurre l'efficacia del metodo contraccettivo

       • Accetta di rimanere su un metodo altamente efficace per 4 settimane prima della prima dose di qualsiasi componente del trattamento in studio, per tutto lo studio (anche durante le interruzioni della dose) e per 4 settimane dopo l'interruzione di azacitidina e per 3 mesi dopo l'ultima dose di daratumumab

         • Nota: se il rischio di gravidanza cambia (ad esempio, una donna che non è eterosessuale attiva diventa attiva), una donna deve iniziare un metodo contraccettivo altamente efficace, come descritto in tutti i criteri di inclusione

           • Se lo stato riproduttivo è discutibile, dovrebbe essere presa in considerazione una valutazione aggiuntiva
       • Accetta di non allattare al seno per la durata dello studio (anche durante le interruzioni della dose) e per 4 settimane dopo l'interruzione di azacitidina e per 3 mesi dopo l'ultima dose di daratumumab
10. Le donne devono accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante lo studio (anche durante le interruzioni della dose) e per 4 settimane dopo l'interruzione di azacitidina e, se ricevono daratumumab, per 3 mesi dopo l'ultima dose
11. A causa della teratogenicità dell'azacitidina e della mancanza di dati adeguati sulla tossicità riproduttiva per daratumumab, oltre al metodo contraccettivo altamente efficace indipendente dall'utilizzatore, è necessario un preservativo maschile o femminile con o senza spermicida, diaframma o cappuccio cervicale. Il preservativo maschile e il preservativo femminile non devono essere usati insieme (a causa del rischio di rottura con l'attrito)

12. Durante lo studio (anche durante le interruzioni della dose), e per 4 settimane dopo l'interruzione di azacitidina, e per 3 mesi dopo l'ultima dose di daratumumab, in aggiunta al metodo contraccettivo altamente efficace indipendente dall'utente (anche se ha subito una vasectomia con successo) , un uomo

    • Chi è sessualmente attivo con una donna in età fertile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, preservativo in lattice o sintetico con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida)
    • Chi è sessualmente attivo con una donna incinta deve usare un preservativo in lattice o sintetico
    • Deve accettare di non donare lo sperma
13. Disponibilità e capacità di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate in questo protocollo e a cui si fa riferimento nel modulo di consenso informato (ICF)
14. Deve firmare un ICF (o il suo rappresentante legalmente riconosciuto deve firmare) indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi o trattamento per tumore maligno (tumore solido o ematologico) diverso dal mieloma multiplo, ad eccezione di:

   • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota prima dell'arruolamento

     • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, lentigo maligna o tumori maligni in situ (inclusi ma non limitati a, cervicale, seno) senza evidenza di malattia
2. Terapia con daratumumab ricevuta meno di 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
3. Refrattarietà primaria a precedente daratumumab

4. L'oggetto è:

   • Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
   • Sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). I soggetti con infezione risolta (ovvero i soggetti che sono HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B (anti-HBc) e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la catena della polimerasi in tempo reale reazione (PCR) misurazione dei livelli di acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. ECCEZIONE: i soggetti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione HBV, non devono essere testati per HBV DNA mediante PCR
   • Sieropositivo per epatite C (eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta (SVR), definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale)

5. Malattia polmonare cronica ostruttiva nota con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) < 50% del normale previsto per ridurre al minimo le tossicità polmonari correlate a daratumumab

   • Nota: il test FEV1 è richiesto per i soggetti con sospetto di broncopneumopatia cronica ostruttiva e asma. I soggetti devono essere esclusi se FEV1 <50% del normale previsto

6. Asma persistente moderato o grave noto negli ultimi 2 anni o attualmente con asma non controllato di qualsiasi classificazione

   • Nota: i soggetti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato sono ammessi nello studio. Il test FEV1 è richiesto per i soggetti sospettati di avere l'asma
7. Condizione medica o malattia concomitante (ad es. infezione sistemica attiva) che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio o che, a parere dello sperimentatore, costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio

8. Malattie cardiache clinicamente significative, tra cui:

   • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima del ciclo 1, giorno -7, o malattia/condizione instabile o non controllata correlata o che influisce sulla funzione cardiaca (ad esempio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, classe III-IV della New York Heart Association)
   • Aritmia cardiaca incontrollata (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versione 5.0 grado 2 o superiore) o anomalie clinicamente significative dell'elettrocardiogramma (ECG)
   • Screening dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) che mostra un intervallo QT corretto al basale (QTc) > 470 msec.
9. Allergie note, ipersensibilità o intolleranza agli anticorpi monoclonali o alle proteine ​​umane, a daratumumab o ai suoi eccipienti (consultare la brochure dello sperimentatore) o sensibilità nota ai prodotti derivati ​​dai mammiferi
10. Leucemia plasmacellulare concomitante, macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e/o alterazioni cutanee) o amiloidosi da catene leggere
11. Conosciuto o sospettato di non essere in grado di rispettare il protocollo di studio (ad esempio, a causa di alcolismo, tossicodipendenza o disturbo psicologico) o il soggetto ha una condizione per la quale, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nella migliore delle ipotesi interesse del soggetto (ad esempio, comprometterne il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo
12. Controindicazioni all'uso di daratumumab, azacitidina o desametasone secondo le informazioni prescrittive locali
13. Assunzione di eventuali terapie non consentite prima della prima dose pianificata del farmaco oggetto dello studio
14. Ha ricevuto qualsiasi terapia per il trattamento del cancro (incluse radiazioni, chemioterapia, farmaci biologici, terapie cellulari e/o steroidi a dosi > 20 mg) o ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni o entro 5 emivite di un farmaco antitumorale, prima di la prima dose del trattamento in studio, qualunque sia la più lunga (ad eccezione della radioterapia palliativa per la gestione sintomatica ma non per il plasmocitoma extramidollare misurabile).
15. - Ha partecipato a uno o più studi clinici interventistici e ha ricevuto un farmaco sperimentale (compresi i vaccini sperimentali) o ha utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno -7 o 5 emivite farmacocinetiche, a seconda di quale sia la più lunga.
16. Ha subito un intervento chirurgico importante entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno -7, o non si sarà completamente ripreso dall'intervento chirurgico, o ha pianificato un intervento chirurgico durante il periodo in cui il soggetto dovrebbe partecipare allo studio o entro 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio amministrazione. Nota: possono partecipare soggetti con procedure chirurgiche pianificate da condurre in anestesia locale. La cifoplastica non è considerata un intervento chirurgico importante.