阿法替尼治疗晚期 NRG1 重排恶性肿瘤

纳入标准：

1. 提供书面知情同意书
2. 患者能够理解并遵守研究期间的协议，包括接受治疗和预定的访问和检查
3. 由研究者确定的进行性转移性或局部晚期 NRG1 重排恶性肿瘤
4. 至少有一个可测量的病灶可以在基线时通过 CT 或 MRI 准确评估并适合重复评估
5. 根据现行指南，事先对原发性和/或复发性恶性肿瘤进行过至少一种标准治疗
6. Eastern Cooperative Oncology Group 绩效状态 ≤ 1
7. 年龄≥18岁的男性或女性患者，年龄不限

8. 绝经后或非生育状态的证据。 对于有生育能力的女性：基线尿妊娠试验阴性，之后采用高效避孕措施，以及在每个周期的第 1 天和治疗期结束时确认尿妊娠试验阴性。

   生育能力的证据定义为：

   o 可育，月经初潮后直至绝经后，除非永久不育

   绝经后或非生育状态的证据定义为：

   1. 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间且无其他医学原因 加上未使用激素避孕药或激素替代疗法的女性卵泡刺激素 (FSH) 水平处于绝经后范围
   2. 手术绝育（双侧卵巢切除术、子宫切除术或双侧输卵管切除术）
9. 有生育潜力的女性患者和有生育潜力伴侣且性活跃的男性患者必须同意使用两种高效的避孕方法。 这应该从签署知情同意书开始，并持续整个研究治疗期间，并持续 1 个月（女性患者）/ 3 个月（男性患者）最后一次研究药物给药后。
10. 在 NCT/DKTK MASTER（海德堡伦理委员会参考编号：S-206/2011）中鉴定 NRG1 重排或通过另一种融合检测方法（例如 基因融合面板）

11. 研究治疗前 14 天内通过实验室测试确定的骨髓、肾和肝功能良好：

    1. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1500/mm3。 （ANC >1000/mm3 可在特殊情况下考虑，例如由研究者判断并与申办者讨论的良性周期性中性粒细胞减少症）。
    2. 血小板计数≥75,000/mm3。
    3. 估计肌酐清除率 > 45ml/min（根据 Crockroft-Gault-公式）。
    4. 总胆红素≤正常上限的 1.5 倍（吉尔伯特综合征患者的总胆红素必须≤机构正常上限 (ULN) 的 4 倍）。
    5. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ ULN 的三倍（如果与肝转移相关 ≤ ULN 的五倍）。
12. 静息射血分数 ≥ 50% 或高于 LLN 的左心室功能。
13. 在研究开始时从任何先前治疗相关的毒性中恢复到≤1级（稳定的感觉神经病变≤2级和脱发除外）
14. 符合 ICH-GCP 指南的书面知情同意书

排除标准：

1. 过去 5 年内的其他恶性肿瘤，但以下情况除外：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS)、1 期、1 级子宫内膜癌或其他实体瘤，包括淋巴瘤（无骨髓受累）已治愈且无疾病迹象 ≥ 5 年
2. 在另一项介入性临床试验中 4 周内的同时或既往治疗与研究性抗癌治疗
3. 既往阿法替尼治疗
4. 研究治疗开始前 2 周内进行激素治疗（允许继续使用抗雄激素和/或戈那瑞林类似物治疗前列腺癌）

5. 随机分组前 4 周内接受过放射治疗，但以下情况除外：

   i.) 可以在随机化前最多 2 周允许对目标器官进行姑息性放疗，并且

   ii.) 超出允许范围的有症状转移的单剂量姑息治疗在入组前与协调研究者/科学研究者讨论。

6. 开始研究治疗前 4 周内进行过大手术或计划在预计的研究过程中进行手术
7. 已知对阿法替尼或任何试验药物的赋形剂过敏
8. 临床相关心血管异常的病史或存在，例如不受控制的高血压、充血性心力衰竭 NYHA 分类≥ 3、不稳定型心绞痛或研究者确定的控制不佳的心律失常。 随机分组前 6 个月内发生过心肌梗塞。
9. 有生育能力的女性 (WOCBP) 和有生育能力的男性，不愿意节育或使用高效的节育方法，如果始终如一地正确使用，每年的失败率低于 1%在进入研究之前、研究参与期间和最后一次研究药物给药后（EOT 后）1 个月（女性患者）/3 个月（男性患者）。
10. 怀孕、哺乳或计划在试验期间怀孕的女性
11. 研究者认为会损害患者遵守研究的能力或干扰对试验药物的有效性和安全性的评估的任何病史或伴随病症
12. 已知预先存在的间质性肺病 (ILD)
13. 任何可能影响研究药物吸收的胃肠道疾病的病史或存在（例如 克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性腹泻、吸收不良）
14. 软脑膜癌病
15. 患有脑或硬膜下转移的患者不符合条件，除非他们已完成局部治疗并已停止使用皮质类固醇、抗惊厥药或在开始研究治疗前已服用稳定剂量的皮质类固醇至少 4 周。 在开始研究治疗之前，任何归因于脑转移的症状必须稳定至少 4 周。
16. 由既往癌症治疗引起的持续性毒性（根据不良事件通用术语标准 [CTCAE] 5.0 版，≥ 2 级），不包括脱发
17. 活动性感染的临床体征（根据 CTCAE 5.0 版 > 2 级）
18. HIV感染史和免疫功能低下患者
19. 病毒性活动性或慢性肝炎（HBV 或 HCV）
20. 痴呆或认知状态明显受损
21. 需要药物治疗的癫痫
22. 心力衰竭 NYHA III/IV
23. 严重阻塞性或限制性通气障碍
24. 同时使用 P-gp- 抑制剂（例如 利托那韦、环孢素 A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦、胺碘酮）和 BCRP 抑制剂（例如 瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶）。 开始阿法替尼之前所需的清除期至少为五个半衰期。
25. 同时使用 P-gp 诱导剂（例如 利福平、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、圣约翰草）开始阿法替尼前所需的清除期至少为五个半衰期（例如苯巴比妥为 5 周）。