Afatinibe em Malignidades NRG1-Rearranjadas Avançadas

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de um consentimento informado por escrito
2. O paciente é capaz de entender e cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados
3. Malignidade NRG1-Reorganizada metastática progressiva ou localmente avançada, conforme determinado pelo investigador
4. Pelo menos uma lesão mensurável que pode ser avaliada com precisão na linha de base por TC ou RM e é adequada para avaliação repetida
5. Administração prévia de pelo menos um tratamento padrão para malignidade primária e/ou recidivante de acordo com as diretrizes atuais
6. Status de Desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste ≤ 1
7. Paciente do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18, sem limite de idade superior

8. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil. Para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez de urina negativo no início do estudo e formas de contracepção altamente eficazes implementadas posteriormente, bem como teste de gravidez de urina negativo confirmado antes do tratamento no dia 1 de cada ciclo e no final do período de tratamento.

   A evidência de potencial para engravidar é definida como:

   o Fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril

   A pós-menopausa ou evidência de estado não fértil é definida como:

   1. Amenorréica por 1 ano ou mais sem uma causa médica alternativa após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos MAIS níveis de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal
   2. Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, histerectomia ou salpingectomia bilateral)
9. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar, que são sexualmente ativos, devem concordar com o uso de duas formas altamente eficazes de contracepção. Isso deve ser iniciado a partir da assinatura do consentimento informado e continuar durante todo o período de tratamento do estudo e por 1 mês (pacientes do sexo feminino) / 3 meses (pacientes do sexo masculino) após a última dose do medicamento do estudo.
10. Identificação de rearranjos NRG1 dentro do NCT/DKTK MASTER (Referência do Comitê de Ética de Heidelberg: S-206/2011) ou identificação de uma fusão NRG1 por outro método para detecção de fusão (por exemplo, painel de fusão gênica)

11. Medula óssea adequada, função renal e hepática definida por testes laboratoriais dentro de 14 dias antes do tratamento do estudo:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500 / mm3. (CAN >1000/mm3 pode ser considerado em circunstâncias especiais, como neutropenia cíclica benigna, conforme julgado pelo investigador e em discussão com o patrocinador).
    2. Contagem de plaquetas ≥75.000 / mm3.
    3. Depuração de creatinina estimada > 45ml / min (de acordo com a fórmula Crockroft-Gault).
    4. Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior normal (os pacientes com síndrome de Gilbert têm bilirrubina total ≤ 4 vezes o limite superior normal institucional (LSN)).
    5. Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ três vezes o LSN (se relacionado a metástases hepáticas ≤ cinco vezes o LSN).
12. Função ventricular esquerda com fração de ejeção em repouso ≥ 50% ou acima do LIN.
13. Recuperado de qualquer toxicidade relacionada à terapia anterior para ≤Grau 1 na entrada do estudo (exceto para neuropatia sensorial estável ≤Grau 2 e alopecia)
14. Consentimento informado por escrito que é consistente com as diretrizes do ICH-GCP

Critério de exclusão:

1. Outras malignidades nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1 ou outros tumores sólidos, incluindo linfomas (sem envolvimento da medula óssea) tratado curativamente sem evidência de doença por ≥5 anos
2. Tratamento concomitante ou anterior dentro de 4 semanas em outro ensaio clínico intervencionista com uma terapia anticancerígena em investigação
3. Tratamento prévio com afatinibe
4. Tratamento hormonal dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (permitido o uso continuado de antiandrógenos e/ou análogos de gonadorelina para tratamento de câncer de próstata)

5. Radioterapia dentro de 4 semanas antes da randomização, exceto como segue:

   i.) Radiação paliativa para órgãos-alvo pode ser permitida até 2 semanas antes da randomização, e

   ii.) O tratamento paliativo de dose única para metástases sintomáticas fora da permissão acima deve ser discutido com o investigador coordenador/investigador científico antes da inscrição.

6. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou agendada para cirurgia durante o curso projetado do estudo
7. Hipersensibilidade conhecida ao afatinibe ou aos excipientes de qualquer um dos medicamentos em estudo
8. Histórico ou presença de anormalidades cardiovasculares clinicamente relevantes, como hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, classificação NYHA ≥ 3, angina instável ou arritmia mal controlada, conforme determinado pelo investigador. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização.
9. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens que são capazes de gerar um filho, não desejam ser abstinentes ou usar métodos de controle de natalidade altamente eficazes que resultam em uma baixa taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 1 mês (pacientes do sexo feminino)/ 3 meses (pacientes do sexo masculino) após a última dose do medicamento do estudo (após EOT).
10. Mulheres grávidas, amamentando ou que planejam engravidar durante o estudo
11. Qualquer história ou condição concomitante que, na opinião do investigador, comprometa a capacidade do paciente de cumprir o estudo ou interfira na avaliação da eficácia e segurança do medicamento em teste
12. Doença pulmonar intersticial (DPI) pré-existente conhecida
13. Qualquer histórico ou presença de distúrbios gastrointestinais mal controlados que possam afetar a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa, diarreia crônica, má absorção)
14. Carcinomatose leptomeníngea
15. Pacientes com metástases cerebrais ou subdurais não são elegíveis, a menos que tenham concluído a terapia local e tenham descontinuado o uso de corticosteroides, anticonvulsivantes ou estejam em dose estável de corticosteroides por pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. Quaisquer sintomas atribuídos a metástases cerebrais devem permanecer estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
16. Toxicidade persistente (≥Grau 2 de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versão 5.0) causada por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia
17. Sinais clínicos de infecção ativa (>Grau 2 de acordo com CTCAE versão 5.0)
18. História de infecção por HIV e pacientes imunocomprometidos
19. Hepatite viral ativa ou crônica (HBV ou HCV)
20. Demência ou comprometimento significativo do estado cognitivo
21. Epilepsia que requer tratamento farmacológico
22. Insuficiência cardíaca NYHA III/IV
23. Distúrbio ventilatório obstrutivo ou restritivo grave
24. O uso concomitante de inibidores da P-gp (por exemplo, ritonavir, ciclosporina A, cetoconazol, itraconazol, eritromicina, verapamil, quinidina, tacrolimo, nelfinavir, saquinavir, amiodarona) e inibidores de BCRP (p. rosuvastatina, sulfassalazina). O período de washout necessário antes de iniciar o afatinibe é de pelo menos cinco meias-vidas.
25. O uso concomitante de indutores de P-gp (por exemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, erva de São João) O período de washout necessário antes de iniciar o afatinibe é de pelo menos cinco meias-vidas (por exemplo, 5 semanas para fenobarbital).