Afatinib dans les tumeurs malignes NRG1 réarrangées avancées

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit
2. Le patient est capable de comprendre et de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés
3. Malignité métastatique progressive ou localement avancée réarrangée NRG1 telle que déterminée par l'investigateur
4. Au moins une lésion mesurable qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie ou IRM et convient à une évaluation répétée
5. Administration préalable d'au moins un traitement standard pour une tumeur maligne primaire et/ou récidivante selon les directives actuelles
6. Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est ≤ 1
7. Patient de sexe masculin ou féminin âgé de ≥ 18 ans, sans limite d'âge supérieure

8. Postménopause ou preuve de non-procréation. Pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire négatif au départ et formes de contraception hautement efficaces en place par la suite, ainsi qu'un test de grossesse urinaire négatif confirmé avant le traitement le jour 1 de chaque cycle et à la fin de la période de traitement.

   La preuve du potentiel de procréation est définie comme suit :

   o Fertile, après la ménarche et jusqu'à la post-ménopause, sauf stérilité permanente

   La post-ménopause ou la preuve de l'état de non-procréation est définie comme :

   1. Aménorrhée depuis 1 an ou plus sans cause médicale alternative suite à l'arrêt des traitements hormonaux exogènes PLUS Taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif
   2. Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, hystérectomie ou salpingectomie bilatérale)
9. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, qui sont sexuellement actifs, doivent accepter l'utilisation de deux formes de contraception hautement efficaces. Cela doit commencer à partir de la signature du consentement éclairé et se poursuivre tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant 1 mois (patientes) / 3 mois (patients masculins) après la dernière dose du médicament à l'étude.
10. Identification des réarrangements NRG1 dans NCT/DKTK MASTER (n° de référence du comité d'éthique de Heidelberg : S-206/2011) ou identification d'une fusion NRG1 par une autre méthode de détection de fusion (par ex. panel de fusion de gènes)

11. Fonction adéquate de la moelle osseuse, rénale et hépatique définie par des tests de laboratoire dans les 14 jours précédant le traitement de l'étude :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/mm3. (ANC> 1000/mm3 peut être considéré dans des circonstances particulières telles que la neutropénie cyclique bénigne, comme jugé par l'investigateur et en discussion avec le promoteur).
    2. Numération plaquettaire ≥75 000 / mm3.
    3. Clairance estimée de la créatinine > 45 ml/min (selon la formule de Crockroft-Gault).
    4. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (les patients atteints du syndrome de Gilbert doivent avoir une bilirubine totale ≤ 4 fois la limite supérieure de la normale (LSN)).
    5. Aspartate amino transférase (AST) ou alanine amino transférase (ALT) ≤ trois fois la LSN (si liée à des métastases hépatiques ≤ cinq fois la LSN).
12. Fonction ventriculaire gauche avec fraction d'éjection au repos ≥ 50 % ou supérieure à la LIN.
13. Récupéré de toute toxicité liée à un traitement antérieur jusqu'au grade ≤ 1 à l'entrée dans l'étude (à l'exception de la neuropathie sensorielle stable ≤ grade 2 et de l'alopécie)
14. Consentement éclairé écrit conforme aux directives ICH-GCP

Critère d'exclusion:

1. Autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, sauf : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1 ou autres tumeurs solides, y compris les lymphomes (sans atteinte de la moelle osseuse) traités curativement sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans
2. Traitement concomitant ou antérieur dans les 4 semaines dans un autre essai clinique interventionnel avec un traitement anticancéreux expérimental
3. Traitement antérieur par afatinib
4. Traitement hormonal dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude (utilisation continue d'anti-androgènes et/ou d'analogues de la gonadoréline pour le traitement du cancer de la prostate autorisé)

5. Radiothérapie dans les 4 semaines précédant la randomisation, sauf dans les cas suivants :

   i.) La radiothérapie palliative aux organes cibles peut être autorisée jusqu'à 2 semaines avant la randomisation, et

   ii.) Traitement palliatif à dose unique pour les métastases symptomatiques en dehors de l'allocation ci-dessus à discuter avec l'investigateur coordinateur / l'investigateur scientifique avant l'inscription.

6. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou prévue pour une intervention chirurgicale au cours de la durée prévue de l'étude
7. Hypersensibilité connue à l'afatinib ou aux excipients de l'un des médicaments à l'essai
8. Antécédents ou présence d'anomalies cardiovasculaires cliniquement pertinentes telles qu'hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive classification NYHA ≥ 3, angor instable ou arythmie mal contrôlée, tel que déterminé par l'investigateur. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation.
9. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes capables d'avoir un enfant, qui ne veulent pas s'abstenir ou qui utilisent des méthodes de contraception très efficaces qui entraînent un faible taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 1 mois (patientes) / 3 mois (patients masculins) après la dernière dose du médicament à l'étude (après EOT).
10. Femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'essai
11. Tout antécédent ou condition concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à se conformer à l'étude ou interférerait avec l'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité du médicament à l'essai
12. Pneumopathie interstitielle (PID) préexistante connue
13. Tout antécédent ou présence de troubles gastro-intestinaux mal contrôlés pouvant affecter l'absorption du médicament à l'étude (par ex. maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, diarrhée chronique, malabsorption)
14. Carcinose leptoméningée
15. Les patients présentant des métastases cérébrales ou sous-durales ne sont pas éligibles, à moins qu'ils n'aient terminé le traitement local et qu'ils aient arrêté l'utilisation de corticostéroïdes, d'anticonvulsivants ou qu'ils aient reçu une dose stable de corticostéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude. Tous les symptômes attribués aux métastases cérébrales doivent être stables pendant au moins 4 semaines avant de commencer le traitement de l'étude.
16. Toxicité persistante (≥Grade 2 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] version 5.0) causée par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie
17. Signes cliniques d'infection active (>Grade 2 selon CTCAE version 5.0)
18. Antécédents d'infection par le VIH et patients immunodéprimés
19. Hépatite virale active ou chronique (VHB ou VHC)
20. Démence ou altération significative de l'état cognitif
21. Épilepsie nécessitant un traitement pharmacologique
22. Insuffisance cardiaque NYHA III/IV
23. Trouble respiratoire obstructif ou restrictif sévère
24. Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P-gp (par ex. ritonavir, ciclosporine A, kétoconazole, itraconazole, érythromycine, vérapamil, quinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, amiodarone) et les inhibiteurs de la BCRP (par ex. rosuvastatine, sulfasalazine). La période de sevrage requise avant de commencer l'afatinib est d'au moins cinq demi-vies.
25. Utilisation concomitante d'inducteurs de la P-gp (par ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis) La période de sevrage requise avant le début de l'afatinib est d'au moins cinq demi-vies (par exemple, 5 semaines pour le phénobarbital).