Afatinib en neoplasias malignas avanzadas con reordenamiento NRG1

Criterios de inclusión:

1. Entrega de un consentimiento informado por escrito
2. El paciente es capaz de comprender y cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
3. Neoplasia maligna con reordenamiento NRG1 metastásico o localmente avanzado según lo determine el investigador
4. Al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión al inicio del estudio mediante TC o RM y que sea adecuada para una evaluación repetida
5. Administración previa de al menos un tratamiento estándar para neoplasias malignas primarias y/o recidivantes de acuerdo con las guías actuales
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este ≤ 1
7. Paciente masculino o femenino de ≥ 18 años, sin límite de edad superior

8. Posmenopáusica o evidencia de estado no fértil. Para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en orina negativa al inicio y métodos anticonceptivos altamente efectivos en el lugar a partir de entonces, así como prueba de embarazo en orina negativa confirmada antes del tratamiento el día 1 de cada ciclo y al final del período de tratamiento.

   La evidencia de potencial fértil se define como:

   o Fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril

   Posmenopáusica o evidencia de estado no fértil se define como:

   1. Amenorreica durante 1 año o más sin una causa médica alternativa después de la interrupción de tratamientos hormonales exógenos MÁS niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico en mujeres que no usan anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal
   2. Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, histerectomía o salpingectomía bilateral)
9. Las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos con parejas en edad fértil que sean sexualmente activas deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos altamente efectivos. Esto debe comenzar a partir de la firma del consentimiento informado y continuar durante todo el período de tratamiento del estudio y durante 1 mes (pacientes mujeres) / 3 meses (pacientes hombres) después de la última dosis del fármaco del estudio.
10. Identificación de reordenamientos de NRG1 dentro de NCT/DKTK MASTER (número de referencia del Comité de Ética de Heidelberg: S-206/2011) o identificación de una fusión de NRG1 mediante otro método para la detección de fusiones (p. panel de fusión de genes)

11. Función adecuada de la médula ósea, renal y hepática definida por pruebas de laboratorio dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del estudio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm3. (ANC >1000/mm3 se puede considerar en circunstancias especiales, como la neutropenia cíclica benigna, a juicio del investigador y en discusión con el patrocinador).
    2. Recuento de plaquetas ≥75.000/mm3.
    3. Aclaramiento de creatinina estimado > 45ml/min (según fórmula de Crockroft-Gault).
    4. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (los pacientes con síndrome de Gilbert deben tener una bilirrubina total ≤ 4 veces el límite superior normal institucional (LSN)).
    5. Aspartato amino transferasa (AST) o alanina amino transferasa (ALT) ≤ tres veces el ULN (si está relacionado con metástasis hepáticas ≤ cinco veces el ULN).
12. Función ventricular izquierda con fracción de eyección en reposo ≥ 50% o superior al LIN.
13. Recuperado de cualquier toxicidad relacionada con la terapia anterior a ≤ Grado 1 al ingresar al estudio (excepto por neuropatía sensorial estable ≤ Grado 2 y alopecia)
14. Consentimiento informado por escrito que sea consistente con las pautas de ICH-GCP

Criterio de exclusión:

1. Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma endometrial grado 1 u otros tumores sólidos, incluidos linfomas (sin afectación de la médula ósea) tratado curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años
2. Tratamiento concurrente o previo dentro de las 4 semanas en otro ensayo clínico de intervención con una terapia contra el cáncer en investigación
3. Tratamiento previo con afatinib
4. Tratamiento hormonal en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (se permite el uso continuado de antiandrógenos y/o análogos de gonadorelina para el tratamiento del cáncer de próstata)

5. Radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, excepto en los siguientes casos:

   i.) La radiación paliativa a los órganos diana puede permitirse hasta 2 semanas antes de la aleatorización, y

   ii.) El tratamiento paliativo de dosis única para la metástasis sintomática fuera de lo permitido se discutirá con el investigador coordinador/investigador científico antes de la inscripción.

6. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o cirugía programada durante el curso proyectado del estudio
7. Hipersensibilidad conocida a afatinib o a los excipientes de cualquiera de los fármacos del ensayo
8. Antecedentes o presencia de anomalías cardiovasculares clínicamente relevantes, como hipertensión no controlada, clasificación de la NYHA de insuficiencia cardíaca congestiva ≥ 3, angina inestable o arritmia mal controlada según lo determine el investigador. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
9. Mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y hombres que pueden engendrar un hijo, que no desean abstenerse o usan métodos anticonceptivos altamente efectivos que dan como resultado una tasa de falla baja de menos del 1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 1 mes (pacientes mujeres)/3 meses (pacientes hombres) después de la última dosis del fármaco del estudio (después de EOT).
10. Mujeres que están embarazadas, amamantando o que planean quedar embarazadas durante el ensayo
11. Cualquier antecedente o condición concomitante que, en opinión del Investigador, comprometería la capacidad del paciente para cumplir con el estudio o interferir con la evaluación de la eficacia y seguridad del fármaco de prueba.
12. Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) preexistente conocida
13. Cualquier antecedente o presencia de trastornos gastrointestinales mal controlados que pudieran afectar la absorción del fármaco del estudio (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea crónica, malabsorción)
14. Carcinomatosis leptomeníngea
15. Los pacientes con metástasis cerebrales o subdurales no son elegibles, a menos que hayan completado la terapia local y hayan interrumpido el uso de corticosteroides, anticonvulsivos o hayan recibido una dosis estable de corticosteroides durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio. Cualquier síntoma atribuido a metástasis cerebrales debe permanecer estable durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
16. Toxicidad persistente (≥ Grado 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] versión 5.0) causada por una terapia previa contra el cáncer, excluyendo la alopecia
17. Signos clínicos de infección activa (>Grado 2 según CTCAE versión 5.0)
18. Antecedentes de infección por VIH y pacientes inmunocomprometidos
19. Hepatitis viral activa o crónica (VHB o VHC)
20. Demencia o deterioro significativo del estado cognitivo
21. Epilepsia que requiere tratamiento farmacológico
22. Insuficiencia cardiaca NYHA III/IV
23. Trastorno de ventilación obstructiva o restrictiva grave
24. El uso concomitante de inhibidores de la gp-P (p. ritonavir, ciclosporina A, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, verapamilo, quinidina, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, amiodarona) e inhibidores de BCRP (p. rosuvastatina, sulfasalazina). El período de lavado requerido antes de comenzar con afatinib es de al menos cinco vidas medias.
25. El uso concomitante de inductores de P-gp (p. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan) El período de lavado requerido antes de comenzar con afatinib es de al menos cinco semividas (p. ej., 5 semanas para fenobarbital).