Afatinib nei tumori maligni NRG1 avanzati

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di un consenso informato scritto
2. Il paziente è in grado di comprendere e rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati
3. Malignità NRG1-riorganizzata progressiva metastatica o localmente avanzata come determinato dallo sperimentatore
4. Almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutata al basale mediante TC o RM ed è adatta per una valutazione ripetuta
5. Precedente somministrazione di almeno un trattamento standard per tumori maligni primitivi e/o recidivanti secondo le attuali linee guida
6. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
7. Paziente maschio o femmina di età ≥ 18 anni, nessun limite massimo di età

8. Postmenopausa o evidenza di stato non fertile. Per le donne in età fertile: test di gravidanza sulle urine negativo al basale e forme di contraccezione altamente efficaci in atto successivamente, nonché test di gravidanza sulle urine negativo confermato prima del trattamento il giorno 1 di ogni ciclo e alla fine del periodo di trattamento.

   La prova del potenziale fertile è definita come:

   o Fertile, dopo il menarca e fino alla post-menopausa, a meno che non sia permanentemente sterile

   La postmenopausa o evidenza di stato non fertile è definita come:

   1. Amenorrea da 1 anno o più senza una causa medica alternativa dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni PIÙ Livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale nelle donne che non usano contraccezione ormonale o terapia ormonale sostitutiva
   2. Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, isterectomia o salpingectomia bilaterale)
9. Le pazienti di sesso femminile in età fertile ei pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, sessualmente attivi, devono acconsentire all'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci. Questo dovrebbe iniziare dalla firma del consenso informato e continuare per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 1 mese (pazienti di sesso femminile) / 3 mesi (pazienti di sesso maschile) dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
10. Identificazione di riarrangiamenti NRG1 all'interno di NCT/DKTK MASTER (Heidelberg Ethics Committee Reference No.: S-206/2011) o identificazione di una fusione NRG1 con un altro metodo per il rilevamento della fusione (ad es. pannello di fusione genica)

11. Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica definita da test di laboratorio entro 14 giorni prima del trattamento in studio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500 / mm3. (ANC >1000/mm3 può essere preso in considerazione in circostanze speciali come la neutropenia ciclica benigna a giudizio dello sperimentatore e in discussione con lo sponsor).
    2. Conta piastrinica ≥75.000/mm3.
    3. Clearance stimata della creatinina > 45 ml/min (secondo la formula Crockroft-Gault).
    4. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (i pazienti con sindrome di Gilbert la bilirubina totale deve essere ≤4 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)).
    5. Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ tre volte l'ULN (se correlato a metastasi epatiche ≤ cinque volte l'ULN).
12. Funzione ventricolare sinistra con frazione di eiezione a riposo ≥ 50% o superiore al LLN.
13. Recupero da qualsiasi precedente tossicità correlata alla terapia fino a ≤ Grado 1 all'ingresso nello studio (ad eccezione di neuropatia sensoriale stabile ≤ Grado 2 e alopecia)
14. Consenso informato scritto coerente con le linee guida ICH-GCP

Criteri di esclusione:

1. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1 o altri tumori solidi compresi i linfomi (senza interessamento del midollo osseo) trattati curativamente senza evidenza di malattia per ≥5 anni
2. Trattamento concomitante o precedente entro 4 settimane in un altro studio clinico interventistico con una terapia antitumorale sperimentale
3. Precedente trattamento con afatinib
4. Trattamento ormonale entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (è consentito l'uso continuato di anti-androgeni e/o analoghi della gonadorelina per il trattamento del cancro alla prostata)

5. Radioterapia nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, eccetto quanto segue:

   i.) Le radiazioni palliative agli organi bersaglio possono essere consentite fino a 2 settimane prima della randomizzazione, e

   ii.) Trattamento palliativo a dose singola per metastasi sintomatiche al di fuori dell'indennità di cui sopra da discutere con il ricercatore coordinatore / ricercatore scientifico prima dell'arruolamento.

6. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o programmato per un intervento chirurgico durante il corso previsto dello studio
7. Ipersensibilità nota ad afatinib o agli eccipienti di uno qualsiasi dei farmaci sperimentali
8. Storia o presenza di anomalie cardiovascolari clinicamente rilevanti come ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia classificazione NYHA ≥ 3, angina instabile o aritmia scarsamente controllata come determinato dallo sperimentatore. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione.
9. Donne in età fertile (WOCBP) e uomini che sono in grado di generare un figlio, non disposti all'astinenza o all'uso di metodi di controllo delle nascite altamente efficaci che si traducono in un basso tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 1 mese (pazienti di sesso femminile)/3 mesi (pazienti di sesso maschile) dopo l'ultima dose del farmaco in studio (dopo EOT).
10. Donne incinte, che allattano o che pianificano una gravidanza durante la sperimentazione
11. Qualsiasi storia o condizione concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del paziente di aderire allo studio o interferirebbe con la valutazione dell'efficacia e della sicurezza del farmaco in esame
12. Malattia polmonare interstiziale (ILD) preesistente nota
13. Qualsiasi storia o presenza di disturbi gastrointestinali scarsamente controllati che potrebbero influenzare l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa, diarrea cronica, malassorbimento)
14. Carcinosi leptomeningea
15. I pazienti con metastasi cerebrali o subdurali non sono eleggibili, a meno che non abbiano completato la terapia locale e abbiano interrotto l'uso di corticosteroidi, anticonvulsivanti o abbiano assunto una dose stabile di corticosteroidi per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio. Qualsiasi sintomo attribuito a metastasi cerebrali deve essere stabile per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio.
16. Tossicità persistente (≥Grado 2 secondo Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 5.0) causata da precedente terapia antitumorale, esclusa alopecia
17. Segni clinici di infezione attiva (>Grado 2 secondo CTCAE versione 5.0)
18. Storia di infezione da HIV e pazienti immunocompromessi
19. Epatite virale attiva o cronica (HBV o HCV)
20. Demenza o compromissione significativa dello stato cognitivo
21. Epilessia che richiede trattamento farmacologico
22. Scompenso cardiaco NYHA III/IV
23. Grave disturbo della ventilazione ostruttiva o restrittiva
24. L'uso concomitante di inibitori della P-gp (ad es. ritonavir, ciclosporina A, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, verapamil, chinidina, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, amiodarone) e inibitori della BCRP (ad es. rosuvastatina, sulfasalazina). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare afatinib è di almeno cinque emivite.
25. L'uso concomitante di induttori della P-gp (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni) Il periodo di sospensione richiesto prima di iniziare afatinib è di almeno cinque emivite (ad es. 5 settimane per il fenobarbital).