Afatinib előrehaladott NRG1-átrendezett rosszindulatú daganatokban

Bevételi kritériumok:

1. Írásbeli, tájékozott hozzájárulás megadása
2. A beteg képes megérteni és betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat
3. Progresszív metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott NRG1-átrendezett rosszindulatú daganat, amelyet a vizsgáló határoz meg
4. Legalább egy mérhető elváltozás, amely a kiinduláskor CT-vel vagy MRI-vel pontosan értékelhető, és alkalmas ismételt értékelésre
5. Legalább egy standard kezelés előzetes alkalmazása elsődleges és/vagy kiújult rosszindulatú daganatok kezelésére a jelenlegi irányelvek szerint
6. A keleti szövetkezeti onkológiai csoport teljesítményének állapota ≤ 1
7. Férfi vagy nőbeteg 18 évesnél idősebb, felső korhatár nincs

8. Menopauza utáni állapot vagy bizonyíték a nem gyermekvállalásra. Fogamzóképes korú nők esetében: negatív vizelet terhességi teszt a kiinduláskor, és nagyon hatékony fogamzásgátlási módszerek azután, valamint megerősített negatív vizelet terhességi teszt a kezelés előtt minden ciklus 1. napján és a kezelési időszak végén.

   A fogamzóképes kort a következőképpen határozzák meg:

   o Termékeny a menarche után és a menopauza utáni állapotig, kivéve, ha tartósan steril

   A posztmenopauza vagy a nem gyermekvállalási státusz bizonyítéka a következőképpen definiálható:

   1. 1 évig vagy tovább tartó amenorrhoeás alternatív orvosi ok nélkül az exogén hormonkezelések abbahagyása után PLUSZ follikulusstimuláló hormon (FSH) szint a posztmenopauzás tartományban hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát nem alkalmazó nőknél
   2. Sebészeti sterilizálás (kétoldali petefészek-eltávolítás, méheltávolítás vagy kétoldali salpingectomia)
9. A fogamzóképes korú nőbetegeknek és a fogamzóképes partnerekkel rendelkező, szexuálisan aktív férfibetegeknek bele kell egyezniük két rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma alkalmazásába. Ezt a beleegyező nyilatkozat aláírásától kell kezdeni, és a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 1 hónapig (nőbetegek) / 3 hónapig (férfi betegek) kell folytatni.
10. NRG1 átrendeződések azonosítása az NCT/DKTK MASTER-en belül (Heidelberg Ethics Committee hivatkozási szám: S-206/2011) vagy NRG1 fúzió azonosítása más fúziós detektálási módszerrel (pl. génfúziós panel)

11. Megfelelő csontvelő-, vese- és májfunkció, amelyet laboratóriumi vizsgálatok határoztak meg a vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500 / mm3. (Speciális körülmények között, például jóindulatú ciklikus neutropenia esetén a vizsgáló megítélése szerint és a szponzorral folytatott megbeszélés alapján az ANC > 1000/mm3 szóba jöhet).
    2. Thrombocytaszám ≥75 000 / mm3.
    3. Becsült kreatinin-clearance > 45ml/perc (Crockroft-Gault képlet szerint).
    4. Az összbilirubin ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese (Gilbert-szindrómás betegek összbilirubinjának a normál felső határának (ULN) ≤ 4-szeresének kell lennie).
    5. Aszpartát-amino-transzferáz (AST) vagy alanin-amino-transzferáz (ALT) ≤ a ULN háromszorosa (ha a májmetasztázisokkal kapcsolatos, ≤ a ULN ötszöröse).
12. A bal kamra működése a nyugalmi ejekciós frakcióval ≥ 50% vagy az LLN felett.
13. Bármilyen korábbi terápiával kapcsolatos toxicitásból felépült ≤ 1. fokozatra a vizsgálatba való belépéskor (kivéve a ≤ 2. fokozatú stabil szenzoros neuropátiát és az alopeciát)
14. Írásbeli, tájékozott beleegyezés, amely összhangban van az ICH-GCP irányelveivel

Kizárási kritériumok:

1. Egyéb rosszindulatú daganatok az elmúlt 5 évben, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítólag kezelt in situ méhnyakrák, ductalis karcinóma in situ (DCIS), 1. stádiumú, 1. fokú méhnyálkahártya-karcinóma vagy egyéb szolid daganatok, beleértve a limfómákat (anélkül). csontvelő érintettség) gyógyító kezelésben részesült, betegségre utaló jelek nélkül 5 éven keresztül
2. Egyidejű vagy korábbi kezelés 4 héten belül egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban egy vizsgált rákellenes terápiával
3. Előzetes afatinib-kezelés
4. Hormonális kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül (antiandrogének és/vagy gonadorelin analógok folyamatos alkalmazása prosztatarák kezelésére megengedett)

5. Radioterápia a véletlen besorolást megelőző 4 héten belül, kivéve az alábbiakat:

   i.) A célszervek palliatív besugárzása legfeljebb 2 héttel a randomizálás előtt engedélyezhető, és

   ii.) Egyszeri dózisú palliatív kezelés tüneti metasztázisok esetén a fenti engedményen kívül, amelyet a koordináló vizsgálóval/tudományos kutatóval kell megbeszélni a beiratkozás előtt.

6. Jelentős műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy a tervezett műtét során tervezett műtét
7. Az afatinibbel vagy bármely vizsgálati gyógyszer segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység
8. Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris rendellenességek anamnézisében vagy jelenléte, mint például kontrollálatlan magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség NYHA besorolása ≥ 3, instabil angina vagy rosszul kontrollált aritmia a vizsgáló meghatározása szerint. Szívinfarktus a randomizációt megelőző 6 hónapon belül.
9. Fogamzóképes nők (WOCBP) és olyan férfiak, akik képesek gyermeket nemzeni, nem hajlandóak absztinensre lenni, vagy nagyon hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmazni, amelyek következetes és helyes használat esetén alacsony, évi 1%-nál kisebb sikertelenséget eredményeznek. a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartamára és 1 hónapig (nőbetegek)/3 hónapig (férfi betegek) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után (az EOT után).
10. Olyan nők, akik terhesek, szoptatnak vagy terhességet terveznek a vizsgálat ideje alatt
11. Bármilyen anamnézisben szereplő vagy kísérő állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné a beteg azon képességét, hogy megfeleljen a vizsgálatnak, vagy zavarja a vizsgált gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának értékelését.
12. Ismert, már meglévő intersticiális tüdőbetegség (ILD)
13. Bármilyen rosszul kontrollált gasztrointesztinális rendellenesség anamnézisében vagy jelenléte, amely befolyásolhatja a vizsgált gyógyszer felszívódását (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás, krónikus hasmenés, felszívódási zavar)
14. Leptomeningealis carcinomatosis
15. Az agyi vagy szubdurális metasztázisokkal rendelkező betegek nem jogosultak, kivéve, ha befejezték a helyi terápiát, és abba nem hagyták a kortikoszteroidok, görcsoldó szerek alkalmazását, vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig stabil dózisú kortikoszteroidokat szedtek. Az agyi metasztázisoknak tulajdonított bármely tünetnek stabilnak kell lennie legalább 4 hétig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
16. Perzisztens toxicitás (≥2. fokozat a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai szerint [CTCAE] 5.0 verzió), amelyet korábbi rákterápia okozott, kivéve az alopeciát
17. Aktív fertőzés klinikai tünetei (>2. fokozat a CTCAE 5.0 verziója szerint)
18. HIV-fertőzés és immunhiányos betegek anamnézisében
19. Vírusos aktív vagy krónikus hepatitis (HBV vagy HCV)
20. Demencia vagy a kognitív állapot jelentős károsodása
21. Gyógyszeres kezelést igénylő epilepszia
22. Szívelégtelenség NYHA III/IV
23. Súlyos obstruktív vagy korlátozó lélegeztetési zavar
24. P-gp-gátlók egyidejű alkalmazása (pl. ritonavir, ciklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, verapamil, kinidin, takrolimusz, nelfinavir, szakinavir, amiodaron) és BCRP-gátlók (pl. rozuvasztatin, szulfaszalazin). A szükséges kimosódási időszak az afatinib megkezdése előtt legalább öt felezési idő.
25. P-gp-induktorok egyidejű alkalmazása (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, orbáncfű) A szükséges kiürülési időszak az afatinib megkezdése előtt legalább öt felezési idő (pl. 5 hét fenobarbitál esetében).