Afatinib i avanserte NRG1-omorganiserte maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. Utlevering av et skriftlig informert samtykke
2. Pasienten er i stand til å forstå og overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser
3. Progressiv metastatisk eller lokalt avansert NRG1-omorganisert malignitet som bestemt av etterforsker
4. Minst én målbar lesjon som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved CT eller MR og er egnet for gjentatt vurdering
5. Tidligere administrering av minst én standardbehandling for primær og/eller residiverende malignitet i henhold til gjeldende retningslinjer
6. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus ≤ 1
7. Mannlig eller kvinnelig pasient ≥ 18 år, ingen øvre aldersgrense

8. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status. For kvinner i fertil alder: negativ uringraviditetstest ved baseline og svært effektive prevensjonsformer på plass deretter, samt bekreftet negativ uringraviditetstest før behandling på dag 1 i hver syklus og ved slutten av behandlingsperioden.

   Bevis på fertilitet er definert som:

   o Fruktbar, etter menarche og inntil den blir postmenopausal med mindre den er permanent steril

   Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status er definert som:

   1. Amenoréisk i 1 år eller mer uten en alternativ medisinsk årsak etter seponering av eksogene hormonbehandlinger PLUSS follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer i postmenopausal området hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi
   2. Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, hysterektomi eller bilateral salpingektomi)
9. Kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter med partnere i fertil alder, som er seksuelt aktive, må godta bruken av to svært effektive former for prevensjon. Dette bør startes fra signeringen av det informerte samtykket og fortsette under studiebehandlingsperioden og i 1 måned (kvinnelige pasienter) / 3 måneder (mannlige pasienter) etter siste dose av studiemedikamentet.
10. Identifikasjon av NRG1-omorganiseringer innen NCT/DKTK MASTER (Heidelberg Ethics Committee Reference No.: S-206/2011) eller identifikasjon av en NRG1-fusjon ved hjelp av en annen metode for fusjonsdeteksjon (f.eks. genfusjonspanel)

11. Tilstrekkelig benmarg-, nyre- og leverfunksjon definert av laboratorietester innen 14 dager før studiebehandling:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500 / mm3. (ANC >1000/mm3 kan vurderes under spesielle omstendigheter som godartet syklisk nøytropeni som vurderes av utrederen og i diskusjon med sponsoren).
    2. Blodplateantall ≥75 000 / mm3.
    3. Estimert kreatininclearance > 45ml/min (i henhold til Crockroft-Gault-formelen).
    4. Total bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (pasienter med Gilberts syndrom total bilirubin må være ≤ 4 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN)).
    5. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ tre ganger ULN (hvis relatert til levermetastaser ≤ fem ganger ULN).
12. Venstre ventrikkelfunksjon med hvilende ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % eller over LLN.
13. Gjenopprettet fra tidligere terapirelatert toksisitet til ≤grad 1 ved studiestart (bortsett fra stabil sensorisk nevropati ≤grad 2 og alopecia)
14. Skriftlig informert samtykke som er i samsvar med ICH-GCP-retningslinjene

Ekskluderingskriterier:

1. Annen malignitet i løpet av de siste 5 årene unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, grad 1 endometriekarsinom, eller andre solide svulster inkludert lymfomer (uten benmargspåvirkning) behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≥5 år
2. Samtidig eller tidligere behandling innen 4 uker i en annen intervensjonell klinisk studie med en utprøvende kreftbehandling
3. Tidligere behandling med afatinib
4. Hormonell behandling innen 2 uker før start av studiebehandling (fortsatt bruk av anti-androgener og/eller gonadorelin-analoger for behandling av prostatakreft tillatt)

5. Strålebehandling innen 4 uker før randomisering, unntatt som følger:

   i.) Palliativ stråling til målorganer kan tillates inntil 2 uker før randomisering, og

   ii.) Enkeldose palliativ behandling for symptomatisk metastaser utenfor tilskuddet ovenfor skal diskuteres med koordinerende etterforsker/vitenskapelig etterforsker før påmelding.

6. Større kirurgi innen 4 uker før start av studiebehandling eller planlagt operasjon i løpet av det anslåtte studieforløpet
7. Kjent overfølsomhet overfor afatinib eller hjelpestoffene til noen av prøvemidlene
8. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk relevante kardiovaskulære abnormiteter som ukontrollert hypertensjon, kongestiv hjertesvikt NYHA-klassifisering på ≥ 3, ustabil angina eller dårlig kontrollert arytmi som bestemt av utrederen. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før randomisering.
9. Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn som er i stand til å bli far til et barn, uvillige til å være avholdende eller bruker svært effektive prevensjonsmetoder som resulterer i en lav feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i 1 måned (kvinnelige pasienter)/3 måneder (mannlige pasienter) etter siste dose av studiemedikamentet (etter EOT).
10. Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide mens de er i rettssaken
11. Enhver historie med eller samtidig tilstand som, etter etterforskerens mening, ville kompromittere pasientens evne til å følge studien eller forstyrre evalueringen av testmedikamentets effekt og sikkerhet
12. Kjent forhåndseksisterende interstitiell lungesykdom (ILD)
13. Enhver historie eller tilstedeværelse av dårlig kontrollerte gastrointestinale lidelser som kan påvirke absorpsjonen av studiemedikamentet (f. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, kronisk diaré, malabsorpsjon)
14. Leptomeningeal karsinomatose
15. Pasienter med hjerne- eller subdurale metastaser er ikke kvalifiserte, med mindre de har fullført lokal terapi og har avbrutt bruken av kortikosteroider, krampestillende midler eller har vært på stabil dose kortikosteroider i minst 4 uker før oppstart av studiebehandlingen. Eventuelle symptomer som kan tilskrives hjernemetastaser må være stabile i minst 4 uker før studiebehandling starter.
16. Vedvarende toksisitet (≥grad 2 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon 5.0) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia
17. Kliniske tegn på aktiv infeksjon (>grad 2 i henhold til CTCAE versjon 5.0)
18. Anamnese med HIV-infeksjon og immunkompromitterte pasienter
19. Viral aktiv eller kronisk hepatitt (HBV eller HCV)
20. Demens eller betydelig svekkelse av kognitiv tilstand
21. Epilepsi som krever farmakologisk behandling
22. Hjertesvikt NYHA III/IV
23. Alvorlig obstruktiv eller restriktiv ventilasjonsforstyrrelse
24. Samtidig bruk av P-gp-hemmere (f. ritonavir, ciklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, verapamil, kinidin, takrolimus, nelfinavir, sakinavir, amiodaron) og BCRP-hemmere (f.eks. rosuvastatin, sulfasalazin). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av afatinib er minst fem halveringstider.
25. Samtidig bruk av P-gp-induktorer (f. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesurt) Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart med afatinib er minst fem halveringstider (f.eks. 5 uker for fenobarbital).