Afatinib vid avancerade NRG1-omarrangerade maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av ett skriftligt informerat samtycke
2. Patienten kan förstå och följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar
3. Progressiv metastaserande eller lokalt avancerad NRG1-omarrangerad malignitet som fastställts av utredaren
4. Minst en mätbar lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen med CT eller MRI och som är lämplig för upprepad bedömning
5. Tidigare administrering av minst en standardbehandling för primär och/eller recidiverande malignitet enligt gällande riktlinjer
6. Eastern Cooperative Oncology Group Prestationsstatus ≤ 1
7. Manlig eller kvinnlig patient ≥ 18 år, ingen övre åldersgräns

8. Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status. För fertila kvinnor: negativt uringraviditetstest vid baslinjen och mycket effektiva preventivmedel på plats därefter samt bekräftat negativt uringraviditetstest före behandling på dag 1 i varje cykel och i slutet av behandlingsperioden.

   Bevis på barnafödande potential definieras som:

   o Fertil, efter menarche och tills den blir postmenopausal såvida den inte är permanent steril

   Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status definieras som:

   1. Amenorré i 1 år eller mer utan alternativ medicinsk orsak efter upphörande av exogena hormonbehandlingar PLUS Follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausala intervallet hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi
   2. Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, hysterektomi eller bilateral salpingektomi)
9. Kvinnliga patienter i fertil ålder och manliga patienter med partner i fertil ålder, som är sexuellt aktiva, måste gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel. Detta bör startas från undertecknandet av det informerade samtycket och fortsätta under studiebehandlingsperioden och i 1 månad (kvinnliga patienter) / 3 månader (manliga patienter) efter den sista dosen av studieläkemedlet.
10. Identifiering av NRG1-omarrangemang inom NCT/DKTK MASTER (Heidelberg Ethics Committee Referensnummer: S-206/2011) eller identifiering av en NRG1-fusion med en annan metod för fusionsdetektion (t.ex. genfusionspanel)

11. Adekvat benmärgs-, njur- och leverfunktion definierad av laboratorietester inom 14 dagar före studiebehandling:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500 / mm3. (ANC >1000/mm3 kan övervägas under speciella omständigheter såsom benign cyklisk neutropeni enligt bedömning av utredaren och i diskussion med sponsorn).
    2. Trombocytantal ≥75 000 / mm3.
    3. Beräknad kreatininclearance > 45ml/min (enligt Crockroft-Gault-formeln).
    4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (patienter med Gilberts syndrom totalbilirubin måste vara ≤4 gånger institutionell övre normalgräns (ULN)).
    5. Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) ≤ tre gånger ULN (om relaterat till levermetastaser ≤ fem gånger ULN).
12. Vänsterkammarfunktion med vilande ejektionsfraktion ≥ 50 % eller över LLN.
13. Återhämtad från tidigare behandlingsrelaterad toxicitet till ≤grad 1 vid studiestart (förutom stabil sensorisk neuropati ≤grad 2 och alopeci)
14. Skriftligt informerat samtycke som överensstämmer med ICH-GCP:s riktlinjer

Exklusions kriterier:

1. Annan malignitet under de senaste 5 åren förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1 eller andra solida tumörer inklusive lymfom (utan benmärgspåverkan) kurativt behandlat utan tecken på sjukdom i ≥5 år
2. Samtidig eller tidigare behandling inom 4 veckor i en annan interventionell klinisk prövning med en prövningsbehandling mot cancer
3. Tidigare behandling med afatinib
4. Hormonell behandling inom 2 veckor före start av studiebehandling (fortsatt användning av antiandrogener och/eller gonadorelinanaloger för behandling av prostatacancer tillåten)

5. Strålbehandling inom 4 veckor före randomisering, förutom enligt följande:

   i.) Palliativ strålning mot målorgan kan tillåtas upp till 2 veckor före randomisering, och

   ii.) Endos palliativ behandling för symtomatisk metastaser utanför ovanstående ersättning ska diskuteras med samordnande utredare/vetenskaplig utredare innan inskrivning.

6. Större operation inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas eller planerad för operation under det planerade studieförloppet
7. Känd överkänslighet mot afatinib eller hjälpämnena i något av försöksläkemedlen
8. Historik eller förekomst av kliniskt relevanta kardiovaskulära avvikelser såsom okontrollerad hypertoni, kongestiv hjärtsvikt NYHA-klassificering på ≥ 3, instabil angina eller dåligt kontrollerad arytmi enligt utredarens bedömning. Hjärtinfarkt inom 6 månader före randomisering.
9. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män som kan bli far till ett barn, ovilliga att vara abstinenta eller använder mycket effektiva preventivmedel som resulterar i en låg misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 1 månad (kvinnliga patienter)/3 månader (manliga patienter) efter sista dosen av studieläkemedlet (efter EOT).
10. Kvinnor som är gravida, ammar eller planerar att bli gravida under rättegången
11. Varje historia av eller samtidigt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens förmåga att följa studien eller störa utvärderingen av testläkemedlets effekt och säkerhet
12. Känd redan existerande interstitiell lungsjukdom (ILD)
13. Varje historia eller närvaro av dåligt kontrollerade gastrointestinala störningar som kan påverka absorptionen av studieläkemedlet (t. Crohns sjukdom, ulcerös kolit, kronisk diarré, malabsorption)
14. Leptomeningeal karcinomatos
15. Patienter med hjärn- eller subdurala metastaser är inte berättigade, såvida de inte har avslutat lokal terapi och har avbrutit användningen av kortikosteroider, antikonvulsiva medel eller har varit på stabil dos av kortikosteroider i minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Eventuella symtom som tillskrivs hjärnmetastaser måste vara stabila i minst 4 veckor innan studiebehandling påbörjas.
16. Ihållande toxicitet (≥Grad 2 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0) orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci
17. Kliniska tecken på aktiv infektion (>Grad 2 enligt CTCAE version 5.0)
18. Historik om HIV-infektion och immunförsvagade patienter
19. Viral aktiv eller kronisk hepatit (HBV eller HCV)
20. Demens eller betydande försämring av kognitiva tillstånd
21. Epilepsi som kräver farmakologisk behandling
22. Hjärtsvikt NYHA III/IV
23. Allvarlig obstruktiv eller restriktiv ventilationsstörning
24. Samtidig användning av P-gp-hämmare (t. ritonavir, ciklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, verapamil, kinidin, takrolimus, nelfinavir, saquinavir, amiodaron) och BCRP-hämmare (t.ex. rosuvastatin, sulfasalazin). Den nödvändiga tvättperioden innan start med afatinib är minst fem halveringstider.
25. Samtidig användning av P-gp-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesört) Den nödvändiga tvättperioden innan start med afatinib är minst fem halveringstider (t.ex. 5 veckor för fenobarbital).