Afatinibi pitkälle edenneissä NRG1-uudelleenjärjestyneissä pahanlaatuisissa kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallisen tietoisen suostumuksen antaminen
2. Potilas pystyy ymmärtämään protokollaa ja noudattamaan sitä koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset
3. Progressiivinen metastaattinen tai paikallisesti edennyt NRG1-uudelleenjärjestynyt pahanlaatuisuus tutkijan määrittämänä
4. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka voidaan arvioida tarkasti lähtötasolla TT:llä tai MRI:llä ja joka soveltuu toistuvaan arviointiin
5. Aiemmin annettu vähintään yksi standardihoito primaariseen ja/tai uusiutuneeseen pahanlaatuisuuteen nykyisten ohjeiden mukaisesti
6. Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän suorituskyvyn tila ≤ 1
7. Mies- tai naispotilas ≥ 18-vuotias, ei yläikärajaa

8. Postmenopausaalinen tai todiste lapsettomasta asemasta. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: negatiivinen virtsaraskaustesti lähtötilanteessa ja erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät sen jälkeen sekä vahvistettu negatiivinen virtsaraskaustesti ennen hoitoa jokaisen syklin ensimmäisenä päivänä ja hoitojakson lopussa.

   Todisteet hedelmällisyydestä määritellään seuraavasti:

   o Hedelmällinen, kuukautisten jälkeen ja vaihdevuosien jälkeiseen aikaan, ellei pysyvästi steriili

   Postmenopausaalinen tai todiste lapsettomasta asemasta määritellään seuraavasti:

   1. Amenorrea vähintään 1 vuoden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen PLUS follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa
   2. Kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto, kohdun poisto tai kahdenvälinen salpingektomia)
9. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja miespotilaiden, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia, on suostuttava kahden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön. Tämä tulee aloittaa tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta ja jatkaa koko tutkimushoidon ajan ja 1 kuukausi (naispotilaat) / 3 kuukautta (miespotilaat) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
10. NRG1:n uudelleenjärjestelyjen tunnistaminen NCT/DKTK MASTERissa (Heidelbergin eettisen komitean viitenumero: S-206/2011) tai NRG1-fuusion tunnistaminen toisella fuusion havaitsemismenetelmällä (esim. geenifuusiopaneeli)

11. Riittävä luuytimen, munuaisten ja maksan toiminta laboratoriotesteillä 14 päivän sisällä ennen tutkimushoitoa:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500 / mm3. (ANC > 1000/mm3 voidaan harkita erityisissä olosuhteissa, kuten hyvänlaatuisessa syklisessä neutropeniassa, tutkijan arvioiden ja toimeksiantajan kanssa käytyjen keskustelujen perusteella).
    2. Verihiutaleiden määrä ≥75 000 / mm3.
    3. Arvioitu kreatiniinipuhdistuma > 45 ml/min (Crockroft-Gault-kaavan mukaan).
    4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (potilaiden, joilla on Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 4 kertaa normaalin yläraja (ULN)).
    5. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ kolme kertaa ULN (jos liittyy maksametastaaseihin ≤ viisi kertaa ULN).
12. Vasemman kammion toiminta lepoejektiofraktion ollessa ≥ 50 % tai yli LLN.
13. Toipunut kaikista aikaisemmasta hoitoon liittyvästä toksisuudesta ≤ asteeseen 1 tutkimukseen tullessa (lukuun ottamatta stabiilia sensorista neuropatiaa ≤ asteen 2 ja hiustenlähtöä)
14. Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on ICH-GCP-ohjeiden mukainen

Poissulkemiskriteerit:

1. Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 5 vuoden aikana paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä, ductal carcinoma in situ (DCIS), vaihe 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä tai muut kiinteät kasvaimet mukaan lukien lymfoomat (ilman luuytimen vaikutus) hoidettiin parantavasti ilman merkkejä sairaudesta ≥ 5 vuoteen
2. Samanaikainen tai aikaisempi hoito 4 viikon sisällä toisessa interventiotutkimuksessa, jossa on tutkittava syöpähoito
3. Aikaisempi afatinibihoito
4. Hormonihoito 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (antiandrogeenien ja/tai gonadoreliinianalogien käytön jatkaminen eturauhassyövän hoidossa sallittu)

5. Sädehoito 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista, paitsi seuraavasti:

   i.) Palliatiivinen säteily kohde-elimiin voidaan sallia enintään 2 viikkoa ennen satunnaistamista, ja

   ii.) Yksinkertainen palliatiivinen hoito oireiden aiheuttamiin etäpesäkkeisiin, jotka eivät ylitä sallittua määrää, keskusteltava koordinoivan tutkijan/tieteellisen tutkijan kanssa ennen ilmoittautumista.

6. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suunniteltu leikkaus suunnitellun tutkimuksen aikana
7. Tunnettu yliherkkyys afatinibille tai minkä tahansa koelääkkeen apuaineille
8. Kliinisesti merkittäviä sydän- ja verisuonihäiriöitä, kuten hallitsematon verenpaine, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa NYHA-luokitus ≥ 3, epästabiili angina pectoris tai huonosti hallittu rytmihäiriö, kuten tutkija on määrittänyt. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
9. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) ja miehet, jotka voivat synnyttää lapsen, eivät halua olla raittiutta tai käyttää erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin, alle 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein ennen tutkimukseen tuloa, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 1 kuukauden ajan (naispotilaat) / 3 kuukautta (miespotilaat) viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (EOT:n jälkeen).
10. Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana
11. Mikä tahansa historia tai samanaikainen sairaus, joka tutkijan mielestä vaarantaisi potilaan kyvyn noudattaa tutkimusta tai häiritsee testilääkkeen tehon ja turvallisuuden arviointia
12. Tunnettu jo olemassa oleva interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)
13. Kaikki huonosti kontrolloidut maha-suolikanavan sairaudet, jotka voivat vaikuttaa tutkimuslääkkeen imeytymiseen (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, krooninen ripuli, imeytymishäiriö)
14. Leptomeningeaalinen karsinomatoosi
15. Potilaat, joilla on aivo- tai subduraaliset etäpesäkkeet, eivät ole kelvollisia, elleivät he ole saaneet paikallista hoitoa loppuun ja lopettaneet kortikosteroidien, kouristuksia ehkäisevien lääkkeiden käyttöä tai ovat olleet vakaalla kortikosteroidiannoksella vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Kaikkien aivometastaasien aiheuttamien oireiden on oltava vakaita vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
16. Pysyvä myrkyllisyys (≥Aste 2 haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien [CTCAE] version 5.0 mukaan), joka johtuu aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä
17. Aktiivisen infektion kliiniset merkit (> Grade 2 CTCAE version 5.0 mukaan)
18. Aiemmat HIV-infektiot ja immuunipuutteiset potilaat
19. Virusaktiivinen tai krooninen hepatiitti (HBV tai HCV)
20. Dementia tai merkittävä kognitiivisen tilan heikkeneminen
21. Lääkehoitoa vaativa epilepsia
22. Sydämen vajaatoiminta NYHA III/IV
23. Vaikea obstruktiivinen tai rajoittava hengityshäiriö
24. P-gp-estäjien samanaikainen käyttö (esim. ritonaviiri, siklosporiini A, ketokonatsoli, itrakonatsoli, erytromysiini, verapamiili, kinidiini, takrolimuusi, nelfinaviiri, sakinaviiri, amiodaroni) ja BCRP-estäjät (esim. rosuvastatiini, sulfasalatsiini). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen afatinibin aloittamista on vähintään viisi puoliintumisaikaa.
25. P-gp-indusoijien samanaikainen käyttö (esim. rifampisiini, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali, mäkikuisma) Vaadittu poistumisaika ennen afatinibin aloittamista on vähintään viisi puoliintumisaikaa (esim. 5 viikkoa fenobarbitaalilla).