Afatynib w zaawansowanych nowotworach złośliwych o zmienionym układzie NRG1

Kryteria przyjęcia:

1. Dostarczenie pisemnej świadomej zgody
2. Pacjent jest w stanie zrozumieć protokół i przestrzegać go przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań
3. Postępujący przerzutowy lub miejscowo zaawansowany nowotwór złośliwy NRG1-Rearranged, określony przez badacza
4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego i która nadaje się do ponownej oceny
5. Wcześniejsze zastosowanie co najmniej jednego standardowego leczenia pierwotnego i/lub nawrotowego nowotworu zgodnie z aktualnymi wytycznymi
6. Stan sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
7. Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat, bez górnej granicy wieku

8. Postmenopauza lub dowód braku możliwości rodzenia dzieci. Dla kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu na początku leczenia i stosowane wysoce skuteczne metody antykoncepcji w okresie późniejszym oraz potwierdzony ujemny wynik testu ciążowego z moczu przed rozpoczęciem leczenia w 1. dniu każdego cyklu i na koniec okresu leczenia.

   Dowód zdolności do zajścia w ciążę definiuje się jako:

   o Płodne, po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego, chyba że trwale bezpłodne

   Okres pomenopauzalny lub dowód niezdolności do rodzenia dzieci definiuje się jako:

   1. Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej bez alternatywnej przyczyny medycznej po zaprzestaniu stosowania egzogennych terapii hormonalnych PLUS Stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej
   2. Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników, histerektomia lub obustronne wycięcie jajników)
9. Pacjentki w wieku rozrodczym oraz pacjenci płci męskiej, których partnerzy w wieku rozrodczym są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Należy rozpocząć od podpisania świadomej zgody i kontynuować przez cały okres przyjmowania badanego leku oraz przez 1 miesiąc (pacjentki) / 3 miesiące (pacjenci) po ostatniej dawce badanego leku.
10. Identyfikacja rearanżacji NRG1 w NCT/DKTK MASTER (nr referencyjny Komisji Etyki w Heidelbergu: S-206/2011) lub identyfikacja fuzji NRG1 inną metodą wykrywania fuzji (np. panel fuzji genów)

11. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, nerek i wątroby określona na podstawie badań laboratoryjnych w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/mm3. (ANC >1000/mm3 można rozważyć w szczególnych okolicznościach, takich jak łagodna cykliczna neutropenia, w ocenie badacza i po omówieniu ze sponsorem).
    2. Liczba płytek krwi ≥75 000/mm3.
    3. Szacunkowy klirens kreatyniny > 45ml/min (według wzoru Crockrofta-Gaulta).
    4. Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (bilirubina całkowita pacjentów z zespołem Gilberta musi być ≤4-krotna górna granica normy (GGN) w placówce).
    5. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ trzykrotna GGN (jeśli dotyczy przerzutów do wątroby ≤ pięciokrotna GGN).
12. Czynność lewej komory ze spoczynkową frakcją wyrzutową ≥ 50% lub powyżej DGN.
13. Wyzdrowienie z jakiejkolwiek wcześniejszej toksyczności związanej z terapią do stopnia ≤ 1 w momencie włączenia do badania (z wyjątkiem stabilnej neuropatii czuciowej ≤ stopnia 2 i łysienia)
14. Pisemna świadoma zgoda zgodna z wytycznymi ICH-GCP

Kryteria wyłączenia:

1. Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), raka endometrium stopnia 1, stopnia 1 lub innych guzów litych, w tym chłoniaków (bez zajęcie szpiku kostnego) leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥5 lat
2. Jednoczesne lub wcześniejsze leczenie w ciągu 4 tygodni w innym interwencyjnym badaniu klinicznym z eksperymentalną terapią przeciwnowotworową
3. Wcześniejsze leczenie afatynibem
4. Leczenie hormonalne w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (dozwolone dalsze stosowanie antyandrogenów i/lub analogów gonadoreliny w leczeniu raka prostaty)

5. Radioterapia w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, z następującymi wyjątkami:

   i.) Naświetlanie paliatywne narządów docelowych może być dozwolone do 2 tygodni przed randomizacją, oraz

   ii.) Leczenie paliatywne pojedynczą dawką objawowych przerzutów poza powyższym limitem do omówienia z badaczem koordynującym/badaczem naukowym przed włączeniem.

6. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub planowana operacja w przewidywanym przebiegu badania
7. Znana nadwrażliwość na afatynib lub substancje pomocnicze któregokolwiek z badanych leków
8. W wywiadzie lub obecność istotnych klinicznie nieprawidłowości sercowo-naczyniowych, takich jak niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zastoinowa niewydolność serca ≥ 3 w klasyfikacji NYHA, niestabilna dusznica bolesna lub źle kontrolowana arytmia, zgodnie z ustaleniami badacza. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni, którzy są w stanie spłodzić dziecko, nie chcą zachować abstynencji ani stosować wysoce skutecznych metod antykoncepcji, które przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkują niskim odsetkiem niepowodzeń wynoszącym mniej niż 1% rocznie przed włączeniem do badania, na czas udziału w badaniu i przez 1 miesiąc (pacjentki)/3 miesiące (pacjenci) po ostatniej dawce badanego leku (po EOT).
10. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajść w ciążę podczas badania
11. Każda choroba występująca w przeszłości lub współistniejąca, która w opinii badacza mogłaby zagrozić zdolności pacjenta do przestrzegania warunków badania lub zakłócić ocenę skuteczności i bezpieczeństwa badanego leku
12. Znana istniejąca wcześniej śródmiąższowa choroba płuc (ILD)
13. Jakakolwiek historia lub obecność źle kontrolowanych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogłyby wpływać na wchłanianie badanego leku (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, przewlekła biegunka, zespół złego wchłaniania)
14. Rak opon mózgowo-rdzeniowych
15. Pacjenci z przerzutami do mózgu lub podtwardówkowymi nie kwalifikują się, chyba że ukończyli leczenie miejscowe i zaprzestali stosowania kortykosteroidów, leków przeciwdrgawkowych lub przyjmowali kortykosteroidy w stałej dawce przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Wszelkie objawy przypisywane przerzutom do mózgu muszą być stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
16. Utrzymująca się toksyczność (≥stopień 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja 5.0) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia
17. Kliniczne objawy czynnej infekcji (>stopień 2 według CTCAE wersja 5.0)
18. Historia zakażenia wirusem HIV i pacjentów z obniżoną odpornością
19. Wirusowe aktywne lub przewlekłe zapalenie wątroby (HBV lub HCV)
20. Demencja lub znaczne upośledzenie stanu poznawczego
21. Padaczka wymagająca leczenia farmakologicznego
22. Niewydolność serca NYHA III/IV
23. Ciężkie zaburzenie wentylacji obturacyjnej lub restrykcyjnej
24. Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (np. rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) i inhibitory BCRP (np. rozuwastatyna, sulfasalazyna). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania afatynibu to co najmniej pięć okresów półtrwania.
25. Jednoczesne stosowanie induktorów P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca) Wymagany okres eliminacji przed rozpoczęciem leczenia afatynibem to co najmniej pięć okresów półtrwania (np. 5 tygodni dla fenobarbitalu).