Afatinib i avancerede NRG1-omlejrede maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Udlevering af et skriftligt informeret samtykke
2. Patienten er i stand til at forstå og overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser
3. Progressiv metastatisk eller lokalt fremskreden NRG1-omarrangeret malignitet som bestemt af investigator
4. Mindst én målbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved CT eller MR og er egnet til gentagen vurdering
5. Forudgående administration af mindst én standardbehandling for primær og/eller recidiverende malignitet i henhold til gældende retningslinjer
6. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ≤ 1
7. Mandlig eller kvindelig patient i alderen ≥ 18 år, ingen øvre aldersgrænse

8. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status. For kvinder i den fødedygtige alder: negativ uringraviditetstest ved baseline og yderst effektive præventionsformer på plads derefter samt bekræftet negativ uringraviditetstest før behandling på dag 1 i hver cyklus og ved afslutningen af ​​behandlingsperioden.

   Bevis på den fødedygtige potentiale er defineret som:

   o Fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril

   Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status defineres som:

   1. Amenorrheic i 1 år eller mere uden en alternativ medicinsk årsag efter ophør af eksogene hormonbehandlinger PLUS Follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausalt område hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonal erstatningsterapi
   2. Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, hysterektomi eller bilateral salpingektomi)
9. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive, skal acceptere brugen af ​​to yderst effektive former for prævention. Dette bør startes fra underskrivelsen af ​​det informerede samtykke og fortsætte i hele undersøgelsesperioden og i 1 måned (kvindelige patienter) / 3 måneder (mandlige patienter) efter sidste dosis af forsøgslægemidlet.
10. Identifikation af NRG1-omlejringer inden for NCT/DKTK MASTER (Heidelberg Ethics Committee Reference No.: S-206/2011) eller identifikation af en NRG1-fusion ved hjælp af en anden metode til fusionsdetektion (f.eks. genfusionspanel)

11. Tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre- og leverfunktion defineret ved laboratorietest inden for 14 dage før undersøgelsesbehandling:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500 / mm3. (ANC >1000/mm3 kan overvejes under særlige omstændigheder, såsom benign cyklisk neutropeni, vurderet af investigator og i diskussion med sponsor).
    2. Blodpladeantal ≥75.000 / mm3.
    3. Estimeret kreatininclearance > 45ml/min (ifølge Crockroft-Gault-formel).
    4. Total bilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (patienter med Gilberts syndrom total bilirubin skal være ≤ 4 gange institutionel øvre normalgrænse (ULN)).
    5. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ tre gange ULN (hvis relateret til levermetastaser ≤ fem gange ULN).
12. Venstre ventrikelfunktion med hvilende ejektionsfraktion ≥ 50 % eller over LLN.
13. Genvundet fra enhver tidligere behandlingsrelateret toksicitet til ≤grad 1 ved studiestart (undtagen stabil sensorisk neuropati ≤grad 2 og alopeci)
14. Skriftligt informeret samtykke, der er i overensstemmelse med ICH-GCP-retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

1. Anden malignitet inden for de sidste 5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, grad 1 endometriecarcinom eller andre solide tumorer inklusive lymfomer (uden knoglemarvspåvirkning) behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥5 år
2. Samtidig eller tidligere behandling inden for 4 uger i et andet interventionelt klinisk forsøg med en forsøgsbehandling mod kræft
3. Tidligere behandling med afatinib
4. Hormonel behandling inden for 2 uger før start af studiebehandling (fortsat brug af anti-androgener og/eller gonadorelin-analoger til behandling af prostatacancer tilladt)

5. Strålebehandling inden for 4 uger før randomisering, undtagen som følger:

   i.) Palliativ stråling til målorganer kan tillades op til 2 uger før randomisering, og

   ii.) Enkeltdosis palliativ behandling for symptomatisk metastaser uden for den tilladte ydelse skal drøftes med koordinerende investigator/videnskabelig investigator før indskrivning.

6. Større operation inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller planlagt til operation under det forventede forløb af undersøgelsen
7. Kendt overfølsomhed over for afatinib eller hjælpestofferne i nogen af ​​forsøgslægemidlerne
8. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevante kardiovaskulære abnormiteter såsom ukontrolleret hypertension, kongestiv hjertesvigt NYHA-klassificering på ≥ 3, ustabil angina eller dårligt kontrolleret arytmi som bestemt af investigator. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering.
9. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd, der er i stand til at blive far til et barn, uvillige til at være afholdende eller anvender yderst effektive præventionsmetoder, der resulterer i en lav fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt før studiestart, for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i 1 måned (kvindelige patienter)/3 måneder (mandlige patienter) efter sidste dosis af studielægemidlet (efter EOT).
10. Kvinder, der er gravide, ammer, eller som planlægger at blive gravide, mens de er i forsøget
11. Enhver historie med eller samtidig tilstand, der efter investigatorens mening ville kompromittere patientens evne til at overholde undersøgelsen eller forstyrre evalueringen af ​​testlægemidlets effektivitet og sikkerhed
12. Kendt allerede eksisterende interstitiel lungesygdom (ILD)
13. Enhver historie eller tilstedeværelse af dårligt kontrollerede gastrointestinale lidelser, der kunne påvirke absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f. Crohns sygdom, colitis ulcerosa, kronisk diarré, malabsorption)
14. Leptomeningeal carcinomatose
15. Patienter med hjerne- eller subdurale metastaser er ikke kvalificerede, medmindre de har afsluttet lokal behandling og har ophørt med brugen af ​​kortikosteroider, antikonvulsiva eller har været på stabil dosis af kortikosteroider i mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandling. Eventuelle symptomer, der tilskrives hjernemetastaser, skal være stabile i mindst 4 uger, før undersøgelsesbehandling påbegyndes.
16. Vedvarende toksicitet (≥Grade 2 ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0) forårsaget af tidligere cancerbehandling, ekskl. alopeci
17. Kliniske tegn på aktiv infektion (>grad 2 ifølge CTCAE version 5.0)
18. Anamnese med HIV-infektion og immunkompromitterede patienter
19. Viral aktiv eller kronisk hepatitis (HBV eller HCV)
20. Demens eller betydelig svækkelse af kognitiv tilstand
21. Epilepsi, der kræver farmakologisk behandling
22. Hjertesvigt NYHA III/IV
23. Alvorlig obstruktiv eller restriktiv ventilationsforstyrrelse
24. Samtidig brug af P-gp-hæmmere (f. ritonavir, ciclosporin A, ketoconazol, itraconazol, erythromycin, verapamil, quinidin, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, amiodaron) og BCRP-hæmmere (f.eks. rosuvastatin, sulfasalazin). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af afatinib er mindst fem halveringstider.
25. Samtidig brug af P-gp-inducere (f. rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, perikon) Den nødvendige udvaskningsperiode før start af afatinib er mindst fem halveringstider (f.eks. 5 uger for phenobarbital).